|
1
|
- Doç. Dr. Ahmet TÜZÜN
- GATA Gastroenteroloji BD.
|
|
2
|
|
|
3
|
- Amiloidozis
- Laboratuvar bulguları
- Tanı kriteleri
- Ayırıcı tanı
- Tedavi
- Prognoz
- Özet
- Tanım
- Tarihçe
- Sinonimleri
- Giriş
- Genetik
- Fizyopatoloji
- Klinik bulguları
|
|
4
|
- Ailesel Akdeniz Ateşi (FMF) tekrarlayan ateş ve serozit
atakları ile karakterize bir hastalıktır.
|
|
5
|
- 1908 Janeway ve Mosenthal tarafından “An unusual paroxysm=
al
syndrome….” başlıklı makalede
tanımlanmıştır.
- 1945 Allerjist Dr. Sheppard Siegal 5 olguyu “Benign paroksismal
peritonitis” adı altında
yayınlamıştır.
- 1946 Marmaralı A. “Garip bir karın sendromu”,
Türk Tıp Cemy Mecm.
- 1954 Hobart Reimann Lübnan’dan çoğu Ermeni 72
vaka bildirmiştir.
- 1958 Prof. Heller hastalığa “familial Mediterranean
fever” ismini vermiştir.
|
|
6
|
- 1959 Sökmen C. Trans Assoc Am Phys dergisindeki yorumunda
ülkemizde Ermeni kökenli olmayan çok sayıda FMF
olgusundan bahsetmiştir.
- 1967 Sohar E. 470 vakalık bir seri
yayınlamıştır.
- 1972 Goldfinger Kolşisin kullanımı
- 1972 Emir Özkan. “Med Bull Istanbul” Kolşisin
kullanımı
- 1997 International FMF konsorsiyumu (Cell 1997) ve Fransız
konsorsiyumu (Nat Genet 1997) MEFV genini klonladılar. 4 missens
mutasyon identifiye edildi.
|
|
7
|
- FMF
- MEF
- Periodic amyloid syndrome
- Periodic peritonitis syndrome
- Reimann periodic disease
- Reimann’s syndrome
- Siegel-Cattan-Mamou syndrome
- Recurrent polyserositis
- Familial paroxysmal polyserositis
- Benign paroxysmal peritonitis
- Periodic disease
- Periodic fever
- Periodic peritonitis
- Armenian syndrome
|
|
8
|
|
|
9
|
- Otozomal resesif kalıtım söz konusudur.
- Nadiren otozomal dominant kalıtılan vakalar
bildirilmiştir.
- Booth DR. Q J Med 2000.
|
|
10
|
- İlk atak genellikle çocuklukta, % 90 20 yaşınd=
an
önce, % 5’inde 30 yaşından sonra başlar.
- Tipik atak: Ateş ve serozit (1-4 gün süren)
- Atak sıklığı: Değişken (haftada bir
ilâ 3-4 haftada bir)
- Atak şiddeti ve sıklığı yaşla birlikte
azalma gösterir.
|
|
11
|
- Serozal dokuları etkileyen inflamatuvar reaksiyon söz
konusudur.
- Nötrofillerin yoğun hakimiyeti söz konusudur.
- Tetikleyiciler: Fiziksel ve emosyonel stres, menstruasyon, yağd=
an
zengin diyet
|
|
12
|
- Hastaların %30-50’sinde pozitif aile öyküsü
vardır.
- Dilşen (426 olgu) % 44
- Tüzün (141 olgu) % 41 (Gülhane Tıp Dergisi 199=
9)
- Sıklıkla akraba evliliği söz konusudur (FMF-TR %=
24)
- E/K 1.5-2/1 (FMF-TR 1541/1297, %54.3/45.7, fark yok).
- 1943 olguluk bir seride; 10 monozigot ikizlerin hepsinde, 11 dizigot
ikizlerin ise yalnızca 3 çiftinde FMF kliniği
saptanmıştır (Shohat M. Am J Med Genet 1992)
|
|
13
|
- FMF-TR 2001 (n: 2838)
- Tüzün A. Gülhane Tıp Dergisi 1999 (n: 141)
- Orta Anadolu % 36 % 36
- Karadeniz % 23 % 21
- Doğu Anadolu % 11 % 12
- Akdeniz % 9 % 9
- Ege % 8 % 2
- Güneydoğu Anadolu % 6 % 15
- Marmara % 4 % 6
|
|
14
|
- Askenazik Yahudiler
- Prevalans 1/73.000, taşıyıcılık oranı
1/135
- Sefardik Yahudiler
- Prevalans 1/250-1000, taşıyıcılık oran =
5;
1/8-16
- Ermeniler
- Prevalans 1/500, taşıyıcılık oranı 1/=
7
- Türkler
- Prevalans 1/1000, taşıyıcılık oranı 1=
/3-5
- Araplar
- Prevalans 1/2600, taşıyıcılık oranı 1=
/50
|
|
15
|
- Fenotip 1: Olguların çoğunu oluşturur. Tipik a=
tak
öyküsü vardır.
- Fenotip 2: Daha nadir görülür (ülkemizde % 7-25
arasındadır). Tipik atak öyküsü
olmaksızın AA tipi amiloidoz (sekonder amiloidoz) vard =
5;r.
|
|
16
|
- MEditerranean FEVer (MEFV) geni 16. kromozomun kısa kolunda
klonlandı (16p 13.3).
- Bu gen 781 aminoasid içeren Pyrin (Yunanca, fever/pyros)/ Mar=
enostrin
(Mare nostrum-Mediterranean Sea, Latince) denen bir protein üre=
tir.
- Pyrin fonksiyonu: Direkt veya indirekt olarak inflamasyonun down
regülasyonunda rol oynar.
- Dolaşımdaki nötrofillerden salınır.
- Şimdiye kadar yaklaşık 40 mutasyon
tanımlanmıştır.
- Bunlardan 4’ü (M694V, V726A, M680I, M694I)
hastalığın sık görüldüğü
etnik gruplardaki mutasyonların % 85’inden sorumludur.
|
|
17
|
|
|
18
|
- M680I 2040 nükleo=
titte
izolösin’in metionin ile yer değiştirmesi sonuc=
u G-C
dönüşümü
- M694V 2080 nükleo=
titte
valin’in metionin ile yer değiştirmesi sonucu A-G
dönüşümü
- V726A 2177 nükleo=
titte
alanin’in valin ile yer değiştirmesi sonucunda T-C
dönüşümü
- M680I 2040 G®A
- E148Q 442 G®C
- M694I 2082 G®A
|
|
19
|
- FMF çok eski zamanlarda kalma bir hastalıktır.
- Epidemiyolojik verilere göre 2500 yıl önce hastal =
5;k
Orta Doğu’dan (Mezopotamya) yayılmıştı=
;r.
|
|
20
|
|
|
21
|
- Ekzon 1 Ekzon 2 Ekzon 3 Ekzon 5 Ekzon 9 Ekz=
on 10
- R42W E148Q P369S F479L
I591T =
;
R653H
- E167D R408Q =
;
S675N
- E230K =
;
M680I (G/C)
- T267I =
;
M680I (G/A)
- E148V =
;
M680L
- L110P =
;
T681I Y688X
- =
;
I692del V704I
- =
;
K695R G678E =
;
M694del =
; &n=
bsp;
E656A
- =
;
M694V
- =
;
M694I
- =
;
V726A
- =
;
A744S
- =
;
R761H
|
|
22
|
|
|
23
|
- M694V mutasyonu Kuzey Afrikalı Yahudilerin % 71’inde,
Iraklı Yahudilerin % 41’inde mevcuttur.
- Homozigot M694V mutasyonu; hastalık başlangıcı d=
aha
erken, daha sık ve ciddi ataklar, daha yüksek amiloidoz ri=
ski,
daha fazla eklem tutulumu, daha sık erizipel benzeri eritem ve =
daha
yüksek dozlarda kolşisin gerekliliği gösterir (S=
hinar
Y. J Rheumatol 2000).
- E148Q mutasyonu en az penetran fenotiptir. Hafif hastalık formu=
ile
birliktedir.
- E148Q genel popülasyonda FMF’li hastalara göre hafif
daha sıktır. Hastalığa yol açan mutasyond=
an
ziyade sekans varyantı olduğu öne
sürülmüştür (Ben-Chetrit E. Hum Mutat 2000)=
.
- V726A mutasyonu Askenazik Yahudilerin % 38’inde mevcuttur. Daha
hafif hastalık, daha az amiloidoz insidensi ile birliktedir.
|
|
24
|
|
|
25
|
- Kesin mekanizma bilinmiyor.
- Etkilenen seroza/dokulara yüksek kemotaktik aktiviteli
nötrofillerin kemotaksisi ile karakterize bir
hastalıktır.
- Pyrin’in antiinflamatuvar etkisi olduğu
düşünülmektedir. MEFV genindeki herhangi bir
mutasyon, anormal pyrin proteinlerinin sentezlenmesine neden olarak
inflamasyonun etkin olarak baskılanmasını engellemekt=
edir.
|
|
26
|
|
|
27
|
|
|
28
|
- C5a inhibitör eksikliği de suçlanmışt =
5;r.
- C5a nötrofil kemotaksisine katılan, oldukça potent =
bir
komplemandır.
- Dokulardaki varlığı güçlü bir
inflamatuvar yanıta neden olur.
- FMF’li hastaların peritoneal ve sinoviyal
sıvılarında C5a inhibitör eksikliği
saptanmıştır.
- İnhibitör yokluğu ve MEFV geni arasındaki
ilişki açık değildir.
|
|
29
|
|
|
30
|
- Süpressör T hücre eksikliği
gösterilmiştir.
- Atak sırasında İL-1 ve TNF alfa düzeylerinin
arttığı, İnterferon aktivitesinin
azaldığı gösterilmiştir.
|
|
31
|
- Kardinal belirtilerden birisidir.
- 38-40oC’a kadar yükselir.
- 12 saat ilâ 3 gün kadar devam eder ve tedavisiz
kendiliğinden düşer.
- Ateş yüksekliğinin tek semptom olarak görül=
mesi
nadirdir.
- Kolşisin kullananlarda ataklar ateşsiz görülebil=
ir.
|
|
32
|
- Hastaların %95’inde vardır ve en sık (%68)
prezentasyon biçimidir.
- Karın ağrısı ateşten önce
başlayabilir, ateş normale geldikten sonra 1-2 günde
geçer.
- Erişkinlerde kabızlık, bulantı ve kusma,
çocuklarda diyare yaygındır.
- Yapışıklıklar nadirdir.
- Hastaların % 30-40’ı eksploratris laparotomiye gider
(FMF-TR apendektomi % 19, kolesistektomi % 1.6, diğer % 4.4).
|
|
33
|
- Hastaların % 25-80’inde görülür.
- Geçici plevral efüzyon saptanabilir (sık değil=
).
Genellikle tek taraflıdır.
- Perikarditle eş zamanlı görülebilir.
- Süresi 3-7 gün’dür.
|
|
34
|
- Kuzey Afrika Yahudilerinde yaygın bulgudur.
- Asimetrik, non-destrüktif artrit (%75)
- Kısa süreli ve ani başlangıçlıd =
5;r.
1-2 eklemde belirgin efüzyon oluşturur. Dizler, ayak ve el
bileklerini tutar.
- 1-2 günde şiddetlenir, 7 gün içinde geç=
;er.
- Bulanık-pürülan sinoviyal sıvı saptanı=
;r,
ancak sterildir.
- Ben-Chetrit E. Lancet 1998.
|
|
35
|
- Kronik destrüktif artrit, sakroileit (% 2-5)
- Başlıca kalçalar ve dizler tutulur.
- 1 aydan fazla devam eder.
- Uzamış ataklardan veya tekrarlayan kısa ataklardan s=
onra
deformite görülür.
- Sakroileit nadirdir (% 0.4), HLA-B27 negatiftir.
- Migratuvar poliartrit
- Akut romatizmal ateşi taklit eder.
- Ben-Chetrit E. Lancet 1998.
|
|
36
|
- Olguların % 7-40’ında görülür.
- FMF’in en karakteristik cilt bulgusudur.
- Tipik olarak alt ekstremitede ayak bileği eklemi etrafında=
ve
ayak sırtında lokalizedir.
- Sıklıkla tek taraflı, sınırları belirg=
in
(çapı 5-20 cm), kızarık, hassas ve ödemli
lezyonlardır.
- Bazen artrit ile birlikte olabilir.
- Spontan 2-3 günde düzelir.
- Biyopside dermal ödem, hiperemi ve PMN infiltrasyonu
görülür.
|
|
37
|
|
|
38
|
- Hastaların % 0.5’inde görülür.
- Tamponad ve konstrüktif perikardit çok nadir
görülür.
|
|
39
|
- Kollar ve bacaklarda şiddetli kas ağrıları
görülebilir.
- Ataktan sonra haftalarca (3 haftadan fazla) sürebilir.
|
|
40
|
- Orşit: Skrotal ödem ve ağrı ile birlikte
- Vaskülitle birliktelik: HSP, PAN, Protracted febril miyalji,
Behçet hastalığı
- Splenomegali (% 30-40), hepatomegali (% 20), lenfadenopati (% 1-6)
- Santral sinir sistemi, meninksler: Mollaret menenjiti
- Glomerülonefrit
- Scattered purpura
|
|
41
|
|
|
42
|
|
|
43
|
- AA tipi (sekonder amiloidoz)
- Burada HDL’ler için bir apolipoprotein olan serum amilo=
id
A’nın uzun süre ve çok miktarda sentezlenmesi
söz konusudur.
- Böbrekler dışında; gastrointestinal sistem,
karaciğer, dalak, kalp, sürrenal, tiroid, akciğer ve
testisleri de tutabilir.
- Amiloid tüm büyük organlarda arteriollerin intima ve
mediasında, venüllerin ise subendotel tabakasında
birikir.
- Tanı için; böbrek, rektum, diş eti ve cilt
altı yağ dokusundan biyopsiler yapılabilir.
|
|
44
|
- Erken yaşlarda kendini gösterir.
- Nefropati’nin birbirini izleyen 4 aşaması: latent,
proteinürik, nefrotik, üremik
- Hastaların %10-40’ında amiloidozis gelişir.
- Fenotip 2’de serozit atakları olmadan amiloidoz
görülür.
- Kuzey Afrika Yahudilerinde ve Türkler arasında daha sı=
;k
görüldüğü bildirilmektedir (FMF-TR % 12.9).=
- Ermenistan’da yaşayan Ermenilerde % 25 iken, Amerika̵=
7;da
yaşayan Ermeniler’de % 1 oranında
görülür.
|
|
45
|
- Gİ. kanalda küçük damarların iç
yüzünde amiloid birikmesi steatore gelişmesine ve B12
emiliminin bozulmasına neden olabilir.
- Böbrek amiloidozisi gelişmiş olgularda renal ven trom=
bozu
yaygın olarak görülür.
- Amiloidoz nedeni ile böbrek transplantasyonu
yapılmış olgularda transplante edilen böbrekte de
amiloid birikimi görülebilir.
|
|
46
|
- Ailede sekonder amiloidoz X 2-4
- M694V mutasyonu X 7
- SAA 1 alfa/alfa genotip X 7
- Erkek cinsiyet X 2 veya 4
- Saatçi U. Eur J Pediatr 1997
- Cazeneuve C. Am J Hum Genet 2000
|
|
47
|
- IgM nefropatisi
- IgA nefropatisi
- Fokal ve diffüz proliferatif glomerülonefrit
- Mezangiokapiller glomerülonefrit
- Rapidly progressif glomerülonefrit
|
|
48
|
|
|
49
|
- Pras tanı kriterlerini kısaltmıştır.
- Pras M. Clin Exp Rheumatol 2002
- Tekrarlayıcı kısa süren inflamatuvar ataklar
- Kolşisin tedavisine iyi cevap alınması
|
|
50
|
- DNA mutasyon analizi hariç, spesifik bir laboratuvar bulgusu
yoktur.
- Lökositoz (sola kayma).
- ESH artar.
- Plazma fibrinojen düzeyi artar.
- Serum amiloid A düzeyi artar.
- Serum CRP düzeyi artar.
|
|
51
|
- Seruloplazmin düzeyi artar.
- Serum haptoglobin düzeyi artar.
- C3 ve C4 düzeyi artar.
- Anemi (genellikle normokromik veya hipokromik) tedavi edilmemiş
hastaların kabaca % 50’sinde vardır.
- Mikroskopik hematüri/proteinüri
|
|
52
|
- Metaraminol provokasyon testi
- (Barakat MH. Lancet 1984)
- Plazma Dopamin b Hidr=
oksilaz
düzeyi
- (Barakat MH. Lancet 1988)
|
|
53
|
- Kolelityazis
- Akut intermitant porfiria
- Bağırsak tıkanması
- Ovulasyon
- Menstruasyon ağrısı
- Endometriozis
- Orak hücreli anemi
- Behçet hastalığı
- Pulmoner embolizm
- Septik artrit
- Akut eklem romatizması
- Kollajen doku hastalığı
- Apandisit
- Divertikülit
- Kolesistit
- Piyelonefrit
- Pankreatit
- Herediter anjioödem
- İnflamatuvar bağırsak hastalığı
- İrritabl bağırsak sendromu
- Peptik hastalık
- Abdominal anjina
- Renal kolik
|
|
54
|
- Hiper IgD sendromu (HIDS)
- TNF-receptor-associated periodic syndrome (TRAPS)/ Familial Hibernian
fever (FHF)
- Familial cold urticaria (FCU)/ Familial cold auto-inflammatory syndr=
ome
(FCAS)/ Muckle-Wells syndrome (MWS)/ Chronic infantile neurologic
cutaneous and articular syndrome (CINCA)/ Neonatal-onset multi-system
inflammatory disease (NOMID)
- Periodic fever-aphthous stomatitis- pharyngitis and adenopathy syndr=
ome
(PFAPA)
|
|
55
|
|
|
56
|
- Kolşisin
- Atakların tedavisinde ve amiloidozdan korunmada etkilidir.
- Kolşisin tedavisi ile %65 olguda tam cevap, %30 olguda kı=
smi
cevap alınır. % 5’inde cevap alınmaz. Zeme=
r D.
N Engl J Med 1974
- IFN-alfa
- Akut ataklarda adjuvan tedavi olarak
- Kolşisin’e rezistan hastalarda
- TNF-alfa blokerleri (İnfliximab, Etanercept)
|
|
57
|
- Talidomid (Seyahi E. Clin Exp Rheumatol 2002)
- Prednizon (1mg/kg)
- Ateş ve şiddetli ağrıyla birlikte
uzamış miyalji’de gerekebilir.
- Destekleyici tedavi (Analjezi, hidrasyon)
- Kemik iliği transplantasyonu (Milledge J. Blood 2002)
- Hemodiyaliz
- Renal yetmezlik gelişen hastalarda yapılabilir. Periton
diyalizi abdominal atakların sayısını
arttırabilir.
|
|
58
|
- Hücre içindeki mikrotübül sistemini inhibe ede=
rek
monosit ve nötrofil kemotaksisini azaltır.
- Lökositlerde cAMP düzeyini arttırarak lizozomal
degranülasyonu inhibe eder.
|
|
59
|
- Erişkin dozu: Oral 1-2 mg/gün
- Çocuk dozu: vücut yüzeyi > 1 m2 ise
aynı doz
- Kontrendikasyonları: hipersensitivite, ciddi böbrek,
karaciğer, gastrointestinal veya kalp hastalıkları,=
kan
diskrazileri
- Gebelik kategorisi: C
- Gebelikte kolşisin kullanan 91 hastalık bir seride, 2
hastada Trizomi 21 bildirilmiştir.
- Bu nedenle amniosentez yapılması önerilmektedir.
|
|
60
|
- Özellikle genç hastalarda meydana gelebilecek kronik
komplikasyonlar açısından intermittant tedavi
önerilebilir.
- İntermittant tedavi şekli amiloidozis riskinin yüks=
ek
olduğu toplumlar ve bölgelerdeki hastalarda
uygulanmamalıdır.
- İntermittant tedavi:
- Birinci 4 saatte saat başı 0.6 mg
- İkinci 4 saatte 2 saatte bir 0.6 mg
- Daha sonra 2 gün boyunca 12 saatte bir 0.6 mg
|
|
61
|
- Kolşisin anne sütüne düşük konsantrasy=
onda
geçtiğinden dolayı, emzirme güvenli kabul
edilmektedir.
|
|
62
|
- En tipik olanlar karın ağrısı, bulantı, kus=
ma
ve diyare’dir.
- Ender olgularda stomatit, paralitik ileus, hipotiroidizm ve
nontrombositopenik purpura bildirilmiştir.
- Kronik tedavide nadir olarak kemik iliği süpresyonu, perif=
erik
nöropati, miyopati, alopesi, amenore, oligospermi, azospermi ve
anjionörotik ödem görülebilir.
|
|
63
|
- Prognozu belirleyen en temel özellik amiloidozis
varlığıdır.
- Eğer tanı anında amiloidoz gelişmemişse,
ortalama yaşam beklentisi sağlıklı bir kişi=
ile
aynıdır.
- Kolşisin kullanılmaya başlanmadan önce, 40
yaşını geçen hastaların neredeyse %
60’ında amiloidoz gelişmekte ve ölüme neden
olmakta idi.
- Düzenli Kolşisin kullanımı hem atak
sıklığı ve şiddetini, hem de amiloidoz
gelişimini önlemiş ve prognozu tamamen
değiştirmiştir.
|
|
64
|
- FMF ciddi karın ağrısı, plörezi, artrit,
karakteristik deri lezyonlarının eşlik ettiği
epizodik ateşle seyreden AR bir hastalıktır.
- Ataklar 3 güne kadar devam edebilir.
- Hastalar ataklar arasında asemptomatiktir.
- Tedavisi Kolşisin’dir.
- Komplikasyonu Amiloidoz gelişimi’dir.
- FMF geni 16. kromozomun kısa kolunda bulunur.
|
![](3D"master36_image001.gif")
![](3D"master36_image002.gif")
![](3D"slide0005_image004.gif")
![](3D"master12_image005.gif")
![3D"MediaObjects/s00467-003-1185-2fhc2a-=](3D"slide0094_image007.gif")
![3D"D:\Belgelerim\FMF](3D"slide0089_image009.gif")
![3D"D:\Belgelerim\FMF](3D"slide0085_image011.gif")
![](3D"slide0087_image012.gif")
![](3D"slide0116_image013.gif")
![3D"C:\WINDOWS\Desktop\FMF](3D"slide0112_image014.jpg")
![3D"C:\WINDOWS\Desktop\Wild](3D"slide0113_image015.jpg")
![3D"D:\Belgelerim\FMF](3D"slide0114_image017.gif")
![3D"A:\Untitled-1](3D"slide0078_image019.gif")
![](3D"slide0081_image020.gif")
![3DFMF-KLINIK1](3D"slide0092_image022.gif")
![](3D"slide0115_image023.gif")
![](3D"notes_flag.gif")
No=
tlar![](3D"buttons.gif")
![](3D"slide0094_image006.jpg"){kind=link}
![](3D"slide0089_image008.png"){kind=link}
![](3D"slide0085_image010.png"){kind=link}
![](3D"slide0114_image016.png"){kind=link}
![](3D"slide0078_image018.jpg"){kind=link}
![](3D"slide0092_image021.png"){kind=link}