Psikotik bozukluklarda obsesif kompulsif semptomlarýn (OKS) varlýðý ve/veya birlikteliði bir asýrdýr bilinmesine raðmen, yaygýnlýklarý, tanýnmasý ve tedavisi konusunda tam bir uzlaþma yoktur (1). Temel sorun, obsesif kompulsif (OK) fenomenlerle psikotik fenomenlerin iç içe geçmiþ karmaþýk iliþkisi ve henüz etkili tedavi stratejilerinin belirlenememiþ olmasýdýr. Þizofrenide görülen OKS’ler veya OKB kimi zaman hastalýðýn prodromal döneminde ortaya çýkmakta bazen de hastalýðýn seyri içinde görülmektedir. Son zamanlarda, psikozun atipik antipsikotiklerle tedavisi sýrasýnda OKS’lerin ortaya çýkmasýnýn veya alevlenmesinin gözlenmesi ve komorbidite oranýnýn beklenenden yüksek olmasý konuya olan ilgiyi arttýrmýþtýr (2,3,4). OKB ve þizofreni arasýnda özel bir nörobiyolojik iliþki olabileceðine dair bulgular, etiyopatogenetik ve nozolojik tartýþmalara yeni bir boyut kazandýrmýþtýr.

Mevcut literatürde 3 varsayým öne sürülmüþtür. Belki de en sýk dile getirilen birinci varsayým, OKS’lerle giden þizofreninin kötü prognozlu bir “alt tip” olabileceðidir. Ýkinci varsayým, iki farklý bozukluk olarak þizofreni ve OKB’nin eþzamanlý bir arada olduðudur. Üçüncüsü ise hastalarda izlenen OKS’lerin ayrý bir alt tip veya ayrý iki hastalýðýn eþzamanlýlýðý deðil, þizofreninin bir bileþeni olarak deðerlendirilmesi iddiasýdýr.

Biz OKS’lerin görüldüðü þizofreni için Hwank ve arkadaþlarýnýn önerdiði, eþlik eden sendromlar anlamýnda “obsesif kompulsif þizofreni” (OK-þizofreni) terimini kullanacaðýz (5). Yukarýda bahsi geçen üç varsayýmý da kapsayan, ancak herhangi bir iddia taþýmayan bu terimi, daha kolay anlaþýldýðýný düþündüðümüz için seçtik.

Bu yazýda beþ alanda yayýnlanmýþ makaleler gözden geçirildi: Hiyerarþik model ve terminoloji, þizofreni ile OKS’ler, OKB ile psikotik semptomlar, atipik antipsikotiklerin oluþturduðu OKS’ler, þizofreni ve OKB’nin nörobiyolojisi. Medline taramasý “OKS, OKB, þizofreni, þizo-obsesif, atipik antipsikotik, hiyerarþik taný” anahtar kelimeleri kullanýlarak 1980’den 2007’ye kadar olan ilgili makalelere yönelik yapýldý. Bu yöntemle elde edilen araþtýrma ve gözden geçirme yazýlarýna ek olarak bu konuda yapýlmýþ olan bazý uzmanlýk tezleri ve konuyla ilgili bazý kitaplar da kaynak olarak kullanýlmýþtýr.

Bu yazýda, ilk önce konuyla ilgili bugüne dek yapýlmýþ çalýþmalarda kullanýlan terimleri ve sýnýflandýrma sistemlerinin sýnýrlýlýðýný ele alacaðýz. Ardýndan OKS’lerle giden þizofreninin tanýsý, epidemiyolojisi ve tedavisiyle ilgili bilinenleri gözden geçireceðiz. Son olarak, genetik ve nörobiyolojik bulgularýn kuramsal tartýþmalara kattýðý boyut ve bunun nozolojik anlamýný açýklýða kavuþturmaya ve bu konuyla ilgili araþtýrmalarýn bulgularýný deðerlendirmeye çalýþacaðýz.

Þizofreniye eþlik eden sendromlarý inceleyen araþtýrmacýlarýn bazen ayný nitelikleri taþýyan olgularý farklý isimlerle, bazen de farklý ölçütler kullanýlarak belirlenenler için ayný terimi kullandýklarýný görmekteyiz. Bu konuda o kadar çok terim türetilmiþ ve kullanýlmýþtýr ki bir çok çalýþmanýn sonuçlarýný birbirleriyle kýyaslamak olasý deðildir. Terminoloji karmaþasýnýn yarattýðý bu kargaþayý anlayabilmek için ilk olarak kavramsallaþtýrma sürecini iki baþlýk halinde inceleyeceðiz. 

1-Þizofreni ile birlikte görülen sendromlarýn isimlendirilmesi: Literatürde þizofreni ile birlikte görülen psikopatolojik sendromlar, çeþitli isimlerle tanýmlanmýþtýr. Bunlar arasýnda, “sekonder sendromlar” (6,7) “eþtanýlý durumlar” (8,9,10), “hiyerarþik olmayan sendromlar” (11) ve “eþlik eden psikiyatrik sendromlar” sayýlabilir (12). Ayrýca bazý yazarlar OKB ve þizofreni birlikteliðini bir þizofreni alttipi varsayarak “þizo-obsesif” terimini (benzer þekilde “þizopanik”, “þizodepresif” gibi) kullanmýþlardýr (13,14). Ýsimlendirmeye yönelik bu yaklaþýmlardan bazýlarý tanýmlanan sendromlarýn doðasýna aykýrý çýkarsamalara ve karýþýklýða yol açabilir.

“Eþtanýlýlýk” ile, genellikle apayrý veya örtüþen etyolojileri olan, iki veya daha çok sayýda farklý bozukluðun eþzamanlý ortaya çýkýþý kastedilmektedir. Ancak þizofreni ve eþzamanlý sendromlar arasýnda kanýtlanmýþ hiçbir etyoloji yoktur. Beri yandan bunlarýn ayrý bozukluklar mý yoksa þizofreninin boyutlarý mý olduðu henüz aydýnlatýlamamýþtýr (10,12). Sekonder sözcüðü “daha sonra” ve “daha az” anlamlarýna” gelmektedir. Bu biliþle “sekonder sendrom” teriminin iki anlamý olabilir; ya söz konusu sendrom þizofreniden sonra ortaya çýkar ya da sendrom þizofreniden daha az morbidite yaratýr. Oysaki araþtýrmacýlar OKS’lerin genellikle þizofreniden önce baþladýðýný bildirmektedirler (8,15,16). Ayrýca birçok çalýþmada “eþtanýlý” anksiyete bozukluklarý olan þizofren hastalarýn iþlevselliklerinin daha kötü olduðu bildirilmiþtir (12). Dolayýsýyla “sekonder sendromlar” teriminin kullanýmý doðru görünmemektedir.

“Hiyerarþik olmayan” terimi ise eþzamanlý sendromlarýn fenomenolojisi hakkýnda bilgi vermemektedir. Hiyararþik yapýdaki taný sistemleri, þizofreniye eþlik eden depresyon ve anksiyete bozuklarý gibi komorbid durumlarýn tanýnmasýndaki gecikmenin ve bu konudaki terminolojik karmaþanýn önemli bir nedenidir. DSM III (Mental Hastalýklarýn Tanýsal ve Ýstatistiksel Elkitabý-Üçüncü Baský) þizofreni varlýðýnda depresyon ve anksiyete bozukluklarý gibi ek tanýlarýn konmasýný yasaklamýþtýr (5,8). Bu anlayýþýn kýsmen DSM III-R (Mental Hastalýklarýn Tanýsal ve Ýstatistiksel Elkitabý-Yeniden Gözden Geçirilmiþ Üçüncü Baský) ve DSM IV’te (Mental Hastalýklarýn Tanýsal ve Ýstatistiksel Elkitabý-Dördüncü Baský) terk edilmesi, eþtanýlýlýðýn farkýna varýlmasýnýn ve ayrýntýlý olarak tanýnmasýnýn yolunu açmýþtýr (8,12,17,18). Hiyerarþik bir yaklaþýmla çeþitli dýþlama ölçütlerine yer verilen DSM III’te, taný hiyerarþisinde en üstte yer alan þizofreninin hiyerarþide daha aþaðýdaki bozukluklarýn (örneðin anksiyete bozukluklarý) belirtilerinden birçoðunu göstereceði varsayýlýyordu. Genellikle bu dýþlama kurallarý daha aþaðýlardaki bozukluklara taný konacaksa, bunlarýn hiyararþinin daha yukarýlarýndaki bir bozukluða baðlý olmamasýný gerektiriyordu. Baþka bir bozukluða “baðlý olmayan” bir belirtiler kümesinin belirlenebilmesi oldukça zordu ve bunun nasýl yapýlacaðýna açýklýk getirilemedi. Dolayýsýyla þizofreni varlýðýnda anksiyete ve depresif bozukluklara taný konmuyor, aslýnda bunlar þizofreniye mal ediliyordu. DSM IV ise Eksen I’de çoklu tanýlara izin vermekle komorbidite üzerine birçok çalýþmanýn yolunu açmýþtýr. Öte yandan DSM IV de öncülü gibi bazý belirtilerin baþka bir bozukluk tarafýndan “daha iyi açýklanamaz” olduðunun nasýl belirleneceðine iliþkin çok açýklayýcý bir yol göstermez.(12,16,18,19) Bu durum, klinisyeni, komorbiditeyi farkedememesine ya da göz ardý etmesine yol açarak indirgemecilik tuzaðýna düþürebilir.

2-OK-þizofrenide kullanýlan terimler ve kavramsallaþtýrmanýn mantýðý: Araþtýrmacýlar ve klinisyenlerin karþýlaþtýðý temel sorun, obsesyonlar ve hezeyanlar iliþkili göründüðünde iki belirtiyi ayýrt etmedeki güçlüktür. Hem obsesyonlar hem de hezeyanlar yanlýþ, saçma veya aþýrý fikirlere dayanýr ve içgörü temelinde ayrýlabilir olduklarý varsayýlýr. Buradaki klinik bakýþ, obsesyonlarýn ego-distonik, hezeyanlarýnsa ego-sintonik olduðudur. Hastalar obsesyonlarý mantýksýz ve patolojik zorlamalar olarak görerek bu aþýrý uðraþlara karþý direnirler, diðer yandan hezeyanlar hasta tarafýndan benimsenir ve inanýlýr. Buna göre obsesyonlarla hezeyanlar arasýndaki ayrým açýkça içgörünün korunmasý ve zorlayýcý düþüncelere ve/veya davranýþlara direnme yetisiyle yapýlýr (5,17,18,19).

Obsesif hastalarýn obsesyonlarýna karþý içgörüleri, tümüyle korunmuþ olabileceði gibi tamamen kaybolmuþ da olabilir. Ýnsel ve Akiskal’e göre direnç ve içgörü kaybolduðunda obsesyonlar hezeyana dönüþebilmektedir (20). OKB olan hastalarýn büyük çoðunluðunda iç görü ve direncin sürekli olmadýðý bildirilmiþtir (21). Ýçgörünün tamamen kaybolduðu klinik formlar için “habis (malign) OKB” veya “psikotik OKB” gibi terimler kullanýlmýþtýr (20,22). Ayný hasta grubunu tanýmlamak için Weis ve ark. (1976) “obsesif psikoz”, Rasmussen ve Tsuang (1986) “kronik ilerleyici bozukluða yol açan OKB”, Jenike ve ark. (1986) “þizoobsesif bozukluk”, Solyom ve ark. (1985) ve Hwang ve Hollander (1993) “atipik OKB” olarak tanýmlamýþlardýr (23). 

Kronik þizofren hastalarda psikotik temalý obsesyonlara iliþkin bildirimler bu klinik ayýrýmý daha da karmaþýklaþtýrýr. Bu obsesif hezeyanlar melez fenomenlerdir, þekli obsesif, içeriði psikotiktir; obsesif hezeyanlar þizofrenik fenomenlerden kesitsel olarak ayrýlamayabilir (24).

Westphal ve Bleuler gibi Alman ekolünden psikiyatristler OKB’yi psikoz sýnýrlarý içerisinde bir olgu olarak deðerlendirirken, Janet ve Esquirol OKS’ler için içgörünün tam olmasý ve egoya yabancý olmasý ölçütlerini koyarak nevroz tanýmý içinde deðerlendirmiþlerdir (18). Benzer bir mantýkla DSM III’te belirtilere yönelik içgörü ve direnç olmasý ölçütü konmuþtur. Ardýndan bu ölçütlere uymayan vaka bildirimleri olmuþ ve sonuçta DSM III-R’nin gözden geçirilmesiyle DSM IV’te “zayýf içgörülü” bir OKB alttipi yer almýþtýr (17,23).

DSM-IV “zayýf içgörü”sü olanlarda OKB’nin tanýsýna izin verir ancak bu zayýf içgörülü obsesyonu hezeyanlardan ayýrt etmede zorluða neden olur. Psikotik bozukluktan OKS’lerin ayýrt edilmesi ego-distonik oluþlarý ve içgörünün varlýðý temelinde yapýlýr. Öte taraftan “psikotik OKB” (20,22) ve “iyileþen hezeyanlar” (25) þeklinde tarif edilen klinik tablolar bu ayýrýmý belirsizleþtirir. Hezeyanlý hastalarýn mutlak inanç içinde olmadýklarý bildirilmiþtir (26). Hezeyanlý içgörüdeki bu deðiþkenliðin tanýmý sistemli biçimde araþtýrýlmamýþtýr (27). 

Hem obsesyonlarda hem de hezeyanlardaki içgörüde bu tür bir deðiþkenlik göz önüne alýnýrsa, içgörünün obsesyonlarla hezeyanlar arasýnda ayrým yapmak üzere güvenilir bir temel olmadýðý anlaþýlýr. Obsesyonlar ve hezeyanlar zaman zaman örtüþebilirler (24), bu da þizofren hastalardaki OKS’lerin tanýnmasýný zorlaþtýrýr. Bu konuda olgu düzeyindeki bildirimler belirsiz kalmýþtýr ve hezeyanlardan ayrý tutulan zayýf iç görülü OKB kavramý psikiyatri literatüründe yeniden dikkat çekmektedir (28)

Gerçekten, þizofrenili hastalarda OKS’leri saptamak için kabul gören bir teknik yoktur. Bu tanýsal sorunlara raðmen, çaðdaþ araþtýrmacýlar daha açýk belirti tanýmlamalarý, standart taný ölçütleri ve eski çalýþmalardan daha katý protokoller uygulamak için çeþitli önlemler almýþlardýr (30). Bu önlemler þunlarý içermektedir: 

1- Belirtilerin daha sistematik ve objektif olarak deðerlendirilmesi için DSM-IV için Yapýlandýrýlmýþ Klinik Görüþme eksen I psikiyatrik bozukluklar ve Yale-Brown Obsesif-Kompulsif Ölçeði (29) gibi standart tanýsal ölçütlerin uygulanmasý 

2- Bozukluðun evresine göre hasta topluluklarýnýn belirlenmesi 

3- Yaþa göre eþlenen kontrol gruplarý ve kesitsel çalýþma planlarýnýn kullanýmý 

4- Obsesyon içeriði yalnýz psikotik nedene baðlý hastalarýn hariç tutulmasý (30). 

OK-þizofreniyle ilgili araþtýrmalar daha önce söz ettiðimiz nedenlerden ötürü DSM IV öncesinde ve sonrasýnda yapýlan çalýþmalar olarak iki dönemde incelenebilir. Hwank ve Bermanzohn’un aktardýklarýna göre, birçok eski hekim (Bleuler 1911/1950; Bumke 1944; A. Freud 1966; S. Freud 1908/1957; Westphal 1878) obsesif kompulsif fenomenlerin þizofreninin bir parçasý olduðunu düþünmüþ ve bunun için çeþitli açýklamalar öne sürmüþlerdir (5,31). Bazý klinik bildirimlerde OKS’leri olan þizofren hastalarýn diðer þizofrenlere göre klinik gidiþinin ve sonlanýmlarýnýn görece daha iyi olduðu saptanmýþtýr. Bu ilk araþtýrmacýlar OKS varlýðýnýn þizofreni ile ilgili “kiþilik dezentegrasyonu”nu geciktirdiðine (Stengel 1945), “habis þizofreni”nin geliþimini önlediðine veya hatta þizofrenik hastalýðýn remisyonunu haber verdiðine (Rosen 1957), karar vermiþlerdir (30). O çaðýn psikiyatristleri obsesyonlarýn psikoza karþý bir savunma oluþturduðunu ve þizofrenik hastalýðýn ilerlemesini önlediðini ileri sürmüþlerdir (30). Oysa daha yakýn tarihli kimi çalýþmalar OKS’lerin koruyucu olduðuna iliþkin bu eski tarihli bildirimlerle çeliþmektedir. Bu çalýþmalar OKS’leri olan þizofren hastalarda, OKS’leri bulunmayan þizofrenlere kýyasla global iþlevselliðin ve prognozun daha kötü olduðunu (15,32,33 ), ve ayrýca nöropsikiyatrik bozukluklarýn daha çok olduðunu (34), psikoz baþlangýç yaþýnýn daha genç, hastaneye yatýþ sayýsýnýn daha fazla ve belirtilerinin daha alevli olduðunu göstermiþtir. Bu verilere göre OK belirtilerle giden þizofren hastalarda daha kötü bir prognoz beklenebilir.

Þizofrenideki obsesif kompulsif belirtilerin prevalansýný Jahrreiss 1926’da % 1.1 olarak bildirirken (35), 1987’de Bland ve arkadaþlarý %59.2 gibi çok daha yüksek bir oran belirlediler (8). Muhtemelen eski çalýþmalarýn geriye dönük olmasý ve bu çalýþmalarýn yapýldýðý dönemde þizofreni ve OKB için standart taný ölçütlerinin olmamasý nedeniyle araþtýrmacýlar farklý sonuçlara ulaþmýþlardýr (36). Öte taraftan bu belirtiler þizofreninin psikotik belirtileriyle iç içe geçebilir ve bu türden bir görüngüsel örtüþme þizofrenideki OKS’lerin prevalans tahminlerini etkileyebilir (12). Araþtýrmacýlar yalnýzca OK belirtileri mi yoksa tam OKB’yi mi aradýðýna ve yaþam boyu mu, yoksa nokta prevalans mý bildirmelerine baðlý olarak deðiþik sonuçlara ulaþmýþlardýr. Araþtýrma sonuçlarýný etkileyen önemli bir etken de örneklem seçiminin farklýlýðýdýr (sadece yatan hastalar, sadece dosya taramalarý veya ayaktan baþvuran hastalarýn seçilmesi gibi) .

Son zamanlardaki çalýþmalarda, þizofren hastalarda OK fenomenlerinin bildirilme sýklýðýnda artýþ olmuþtur. Geçtiðimiz 30 yýl boyunca araþtýrmacýlar þizofreni hastalarýnda görülen OKS’lerin prevalans oranlarýný % 10–52 (8,15,32,37) ve OKB’yi % 7,8–26 (39,40,41,42,43,44,45,46) olarak bildirdiler. 

Her bir hastalýk için yaþam boyu prevalans oranlarý (genel popülasyonda OKB için %2-3 ve þizofreni için %1) (8,47) ile þizofren popülasyondaki OKB prevalansý karþýlaþtýrýldýðýnda görülen fark, birlikte görülmenin rastlantýsal olmadýðýnýn açýk bir kanýtýdýr. Bulgular þizofren hastalardaki OKS’lerin genel nüfustaki OKB (% 2-3) prevalansýndan çok daha sýk olduðunu göstermektedir. Eðer bu bir komorbiditeyse elde edilen oranýn genel popülasyondakine yakýn olmasýný bekleriz. Fakat, yapýlan çalýþmalarýn çoðundan elde edilen oranlar genel popülasyondakinden belirgin derecede yüksektir ve bu komorbidite varsayýmý aleyhine yorumlanabilir. Ancak, bu rastgele gibi görünmeyen baðlantýnýn altta yatan nedenleri hala pek anlaþýlamamýþtýr. Bir olasýlýk Berkson biasý (48) nedeniyle – iki hastalýðý olanlarýn tek hastalýðý olanlara göre daha büyük oranda tedavi olmaya çalýþmalarý gerçeðinden ortaya çýkan araþtýrma önyargýsý tipidir- bunun sahte bir birliktelik olmasýdýr. Sahte veya insan eliyle yapýlan birliktelik bir hastalýðýn tedavisi diðerine neden olursa (tedaviye baðlý OKS’lerin ortaya çýkmasý gibi), söz konusu iki hastalýðýn taný ölçütleri arasýnda tanýmlayýcý çakýþma varsa veya iki hastalýk ayný hastalýðýn yalnýzca farklý fenotipik ifadeleri ise de ortaya çýkar (49). Bununla birlikte, yukarýda tartýþýldýðý gibi, yalnýz tanýmlayýcý çakýþmanýn iki hastalýk birlikte ortaya çýksa bile farklý tedavilere yanýt verdiði göz önüne alýnýrsa, bu iki durum arasýndaki belirgin birlikteliði açýklamasý olasý deðildir. Bu klinik kanýt iki hastalýðýn ayný hastalýðýn yalnýzca farklý fenotipleri olma olasýlýðýný da reddeder.

Zohar bir “þizo-obsesif” þizofreni alt tipi önermiþ ve farmakolojik yanýt verilerine ve epidemiyolojik verilere dayanarak benzeri bir görüþü baþkalarý da desteklemiþtir (13,14). Þizofreniyle OKS’ler ayný zamanda görüldüðünde kullanýlan “þizo-obsesif” terimi, sorunu çözmek bir yana yeni sorunlar doðurur. Þizoaffektif bozukluk için yapýlan tartýþmalarýn benzerini bu konuda da yapma zorunluluðu vardýr. Örneðin bir grup araþtýrmacý (50) þizoaffektif bozukluðun, bozukluklarýn heterojen bir karýþýmý olduðunu öne sürerken, diðerleri bu bozukluða ya þizofreninin ya da affektif bozukluðun bir alt tipi olarak bakmýþlardýr. Bu çeliþkili görüþler psikiyatrik nozolojide þizoaffektif bozukluða iliþkin belirsizliðe yol açmýþtýr. Hem DSM III’te hem de DSM IV’te neyin “önemli bir kýsým” olduðu tartýþmalýdýr (12). Benzer bir bakýþ açýsýyla þizo-obsesif terimi ayný belirsizliðe yol açmaya adaydýr. 

Türkiye’de yapýlan bir çalýþmada þizofreni ile birlikte OKB’si olanlarla yalnýzca OKB’si olanlar karþýlaþtýrýldýðýnda iki grup arasýnda, obsesyon ve kompulsiyonlarýn daðýlýmý ve OKS þiddeti açýsýndan anlamlý bir farklýlýk saptanmadýðý bildirilmiþtir (51). Ayný çalýþmada ilk gruptaki hastalardan erkek ve bekar olanlarýn oraný anlamlý olarak daha yüksek bulunmuþtur ki bu baþka araþtýrmacýlarýn vardýðý sonuçlara benzerdir (51,52,53). Bir çalýþmada OK-þizofreni grubunun OKS’leri olmayan þizofreni grubuna göre anlamlý ölçüde daha fazla nöropsikolojik (prefrontal yürütücü iþlevlerde) ve psikopatolojik (negatif belirtiler) bozukluk gösterdiðini bulmuþtur (10). Bu bulgular kronik þizofrenide daha fazla prefrontal disfonksiyon / daha fazla negatif belirtilerle kötü klinik gidiþ arasýnda pozitif baðýntýlar olduðunu ileri süren erken tarihli araþtýrmalarýn sonuçlarýný desteklemektedir (54). 

Diðer yandan Berman ve arkadaþlarý, OK þizofreni hastalarýndaki kognitif defisitlerin tek baþýna OKB hastalarýndakine benzer olduðunu ve bu hastalarýn antiobsesyonel ajanlarla tedaviye yanýt verdiklerini bulmuþtur (55). Bu verilerden, þizofrenideki OKS’lerin þizofreniden ziyade OKB’ye daha çok benzedikleri ve þizofrenik belirtilerden ayrý olduklarý sonucuna ulaþýlmýþtýr. OK-þizofrenisi olan hastalarda iþlevselliðin daha düþük, tedaviye uyumlarýnýn zayýf (15,34,40), daha alevli psikotik belirtiler, daha fazla nöropsikolojik bozulma ve daha uzun hastane yatýþlarý bulgularýný temel alarak bazý araþtýrmacýlar, bu hastalarýn ayrý bir þizofreni alt grubu oluþturabileceklerini savunmuþlardýr (10). Ayrýca OKS’lerle negatif ve pozitif bulgular arasýnda bir iliþki bulunmamýþ olmasý OKS’lerin þizofreniye has ana belirtilerden farklý bir fenomen olduðu savýný da desteklemektedir (40).

Son dönemde yapýlan bir çalýþmada OKB ve þizofrenisi olan hastalarla yalnýzca þizofrenisi olan hastalar karþýlaþtýrýlmýþ ve OKB ek tanýsý olan þizofreni hastalarýnda diðer gruba göre daha fazla OKB spektrum bozukluklarý (tik bozukluðu, vücut dismorfik bozukluðu) (56), daha fazla oranda klozapin kullanýmý ve ek olarak seçici serotonin geri alým engelleyicileri (SSRI) verildiði saptanmýþtýr (57). 

Bir diðer kayda deðer bulgu ise OKS’leri psikotik dekompasasyon geliþmesinden yýllar önce baþlayan, fakat baþlangýçta OKB tanýsý almýþ olan hastalarýn sonradan þizofreni tanýsý alma olasýlýklarýnýn daha yüksek olmasýdýr. Bu tip hastalarýn çoðunluðunun þizofreni öncesinde çocukluk çaðýnda OKB geliþtirdikleri gözlenmektedir. Bu bulgu -çocukluk çaðýndaki OKB eriþkin dönemdeki psikozun öncülü olabilir varsayýmýný- destekler niteliktedir. Bazý araþtýrmacýlar bu olgularýn daha belirgin iþlevsel bozulma ile giden þizofreninin obsesif kompulsif bir alt tipi olabileceðini öne sürmüþlerdir. OKB’nin nevroz olarak nitelendirilmesinden ziyade, affektif ve paranoid psikozlarla benzer özellikler sergileyen bir spektrum bozukluðu olarak deðerlendirilmesi gerektiðini savunanlar vardýr (18).

Bu izlenen birliktelik genel olarak þizofreninin diðer psikiyatrik bozukluklara yüksek oranda eþlik etmesinin bir yansýmasý da olabilir. Gerçekten, þizofreni diðer psikiyatrik hastalýklar veya belirtilere (örn., depresyon, anksiyete, panik atak, madde baðýmlýlýðý) sýklýkla eþlik eder (58). Bununla birlikte, OK-þizofreni grubunda belirtilerin birlikte görülmesine neden olan herhangi bir özel belirleyici nitelik(ler) olup olmadýðýný incelemek uygun olur (59). OKB ve þizofreninin neden ilgili olduðunun çok sayýda açýklamasý vardýr. Bir bozukluk diðerinin öncüsü olarak görülürse, bir hastalýk diðerine neden olursa veya her iki hastalýk da karmaþýk bir sendromun bir parçasý ise kaynak iliþkisi olacaktýr.

OKS’nin çocuklukta baþlayan þizofrenide öncü belirtileri temsil edebileceðini ileri süren kanýtlar vardýr (60). Bu nedenle, en azýndan bazý eþlik ettiði iddia edilen olgular için, OKS sadece geçici olabilir. Bununla beraber, þizofreni ve OKS birlikte olan çoðu hasta þizofrenik hastalýðýn prodromal fazýnýn sonrasýnda görüldüðünden, bu durum muhtemelen olgularýn az bir kýsmý için geçerlidir. Bu komorbid grupta bir hastalýðýn diðerinin nedeni olmasý olasýlýðý, kesin bir zaman iliþkisi veya “doz-yanýt” iliþkisi (bir hastalýðýn þiddetli formlarý olan kiþilerde diðer hastalýðýn da olmasý daha olasý iken) olmamasýndan dolayý mümkün görünmemektedir. Ayrýca, psikiyatride bir psikiyatrik bozukluðun diðerine neden olmasýnýn örnekleri yoktur (30).

Ýki hastalýðýn (muhtemelen farklý bir tanýsal durumu temsil edecek þekilde) daha karmaþýk bir sendromun bir parçasý olup olmadýðý sorusu hala yanýtlanmamýþtýr. Nörobiyolojik çalýþmalar ile tek tek her bir bozuklukta gözlenen nörobiyolojik lezyonlarýn toplamý veya eklenmesindense çakýþan grupta nörobiyolojide büyük farklýlýklar gösterilirse yanýt kýsmen açýklýða kavuþturulabilir.

Þizofreni ve OKB’nin her ikisinin de nörobiyolojik temelini açýklýða kavuþturmak için anahtar nörotransmitter sistemleri, yapýsal ve iþlevsel nöroanatomi ve nöropsikoloji alanlarýnda önemli çalýþmalar yapýlmýþtýr. Ancak, OK-þizofreniye has nörobiyolojik farklýlýklarý belirlemek için az sayýda araþtýrma vardýr.

OKB’de SSRI ile ve þizofrenide dopamin reseptör antagonistleriyle elde edilen baþarýlý tedavi sonuçlarý nedeniyle bu iki hastalýðýn patofizyolojisini açýklamak için nörotransmitter sistemlerinin disfonksiyonuna dair varsayýmlar ileri sürülmüþtür.OK-þizofrenide tek bir nörotransmitterin dayanak noktasý alýnarak bu karmaþýk nörokimyasal iþleyiþi açýklamak mümkün deðildir. Dopamin, serotonin, norepinefrin ve γ-aminobutirik asit gibi bir çok nörotransmitterin rolü olduðu düþünülmektedir. Ancak, serotonin ve dopamin her iki bozuklukta temel nörotransmitterler olarak öne çýkmýþtýr. Uzun zamandýr þizofrenideki nörokimyasal bozukluðun esas nedeni olarak dopamin hipotezi kabul görmüþ ve detaylý olarak araþtýrýlmýþtýr. Bu hipotez dopamin reseptör antagonistlerinin hastalýðýn baþarýlý tedavisi ile çok kuvvetli olarak desteklenmektedir. Ancak þizofreni tedavisinde serotonin-dopamin reseptör antagonistlerinin çok etkin oluþu bu hastalýðýn patofizyolojisinde serotoninerjik sistemin de etkili olduðunu düþündürmektedir. Dolayýsýyla dopaminerjik sistemler üzerinde seratoninin düzenleyici etkisi olabilir (18,35,61,62,63)

Diðer yandan, OKB’de dopaminin rolü üzerinde yeterince durulmamýþtýr. Bunun tersine OKB’de serotonin hipotezi üzerinde durulmuþ ve SSRI ile bozukluðun baþarýlý tedavisi bu düþünceyi güçlendirmiþtir. Serotonin agonistleri ile farmakolojik çalýþmalar ve serebrospinal sývýda nörotransmitter metabolit incelemeleri OKB’de serotoninerjik sistem tutulumu için baþka kanýtlar saðlamýþtýr (64). Bununla beraber, bu çalýþmalarýn sonuçlarý birbirleriyle çeliþmektedir (64). Tipik olarak OKB’li hastalarýn yalnýz % 40-60’ý SSRI ile monoterapiye yanýt verirler ve yanýtýn düzeyi sýklýkla orta derecededir (65). Bu gözlem OKB’nin patofizyolojisinde diðer nörotransmitter sistemlerinin iþleyiþinde de bir bozukluk olabileceðini gösterir. OKB’de dopaminerjik sistemin rolünü destekleyen kanýtlarýn (66) bulunmasý üzerine araþtýrmacýlar dopamin-serotonin hipotezini ileri sürmüþlerdir (64). Dopamin reseptör antagonistleri ve dopamin-serotonin reseptör antagonistleri (67) ile dirençli OKB’nin tedavi edilebilmesi, hayvan modellerinde stereotipik davranýþlarda dopaminin rolünün gösterilmesi (66) ve serotonin ile dopamin sistemlerinin karþýlýklý düzenleyici etkilerinin preklinik kanýtlarý (61) bu varsayýmý kuvvetle desteklemektedir. Ayrýca OKB ile çok sýk birarada görülebilen Tourette hastalýðýnda dopaminin etiyolojik rolünün (68) gösterilmesi de bu varsayým lehinedir.

OK-þizofreninin atipik antipsikotiklerle iliþkisi ve tedavi:Atipik antipsikotik (özellikle klozapin ve risperidon) almakta olan hastalarda ya yeni OKS’lerin geliþtiði ya da varolanlarýn alevlendiðine dair birçok vaka bildirimi yapýlmýþtýr (69). Bu bulgular atipik antipsikotiklerin merkezi reseptör blokajý etkileriyle açýklanmýþtýr. Buna karþýn antipsikotiklerin sadece OKB’si olan hastalarda geniþ bir kullaným pratiði olmasýna raðmen bu vakalarda OKS’lerin þiddetlendiðini gösteren tutarlý herhangi bir kanýt yoktur (18). Bu noktadan hareketle, þizofreni ile OK-þizofreninin en azýndan nörofarmakolojik olarak birbirinden farklý bozukluklar olduðu düþünülebilir (18).

Patel ve Tandon, klozapine baðlý OKS geliþmiþ iki þizofreni hastasýna yardýmcý fluoksetin tedavisi vermiþler ve psikotik belirtilerde artýþ olmaksýzýn OKS’lerinde azalma bulmuþlardýr (70). Diðer yandan Ghaemi ve arkadaþlarý, McLean hastanesinde klozapin almaya baþlamýþ 142 hastanýn dosyalarýný incelemiþler ve bu hastalar arasýnda OKS’lerde artýþ veya yeni belirtilere dair hiçbir kanýt bulamamýþlardýr ve bu sonuç baþka araþtýrmacýlar tarafýndan da doðrulanmýþtýr (4,71). Hatta McDougle ve arkadaþlarý, daha önceleri tedaviye dirençli OKB olan hastalarda yardýmcý risperidon tedavisinin baþarýlý sonuçlar verdiðini bildirmiþlerdir (72). Veznadaroðlu ve arkadaþlarý OK-þizofreni grubunda risperidonla yaptýklarý bir izlem çalýþmasýnda OKS’lerin þiddetinde anlamlý bir azalma saptadýlar (73). 

Böyle çeliþkili bulgular her bir bozuklukta bulunan nörotransmitter sistemlerin oldukça karmaþýk ve karþýlýklý etkileþim içinde olduklarýnýn önemli bir göstergesidir. OKB ve baðlantýlý bozukluklarýn tedavisinde etkili olduklarý bulunan klomipramin ve SSRI’larýn (74) ayrýca OK-þizofrenisi olan hastalarda da etkili olduðu ve prognozu olumlu yönde etkilediði bildirilmiþtir (75). Daha sonra yapýlan çalýþmalarda tedaviye dirençli OK-þizofrenisi olan hastalarda antipsikotik tedavisine SSRI eklendiðinde anlamlý klinik ve nöropsikolojik düzelme olduðu bulunmuþtur (10). Dahasý, OKS’lerin tedaviye psikotik belirtilerden baðýmsýz yanýt verebileceklerini ve optimal bireysel SSRI dozunun hastadan hastaya deðiþtiði de belirtilmiþtir. 

Bu ilaçlarýn birçoðu yan etki olarak ajitasyon ve akatizi oluþturabilir. Diðer taraftan hem klomipramin hem de atipik antipsikotiklerden bazýlarýnda antikolinerjik etkiler sýktýr. Hem klomipramin ve hem de klozapin nöbet eþiðini düþürmenin yanýnda alfa-adrenerjik reseptörleri bloke ederek buna baðlý yan etkiler (sedasyon ve hipotansiyon gibi) oluþturabilirler. SSRI’lar tipik nöroleptiklerin kan düzeylerini % 25-30 oranýnda arttýrabilir, hatta klozapin dozunda daha da fazla artýþa yol açabilirler (76). Klomipramin ve SSRI’lar farmakokinetik ve farmakodinamik ilaç etkileþimlerine , yan etki profillerine ve bu ilaçlarýn etkilerinin antipsikotik farmakoterapiyle ne þekilde etkileþeceðine göre seçilmelidir (6). 

Çeþitli araþtýrmacýlar OKB ve þizofrenide örtüþen bazý belirtilerin olmasýný, nörolojik devredeki benzerliklere ve her bir hastalýk için gösterilen spesifik anatomik yapýlara baðlý olabileceðini öne sürmüþlerdir (35,77). Literatürde OK-þizofreni için prefrontal korteksin birbirinden farklý alanlarýný içeren üç iþlevsel devreden bahsedilmektedir: Dorsolateral prefrontal korteks (DLPFC), lateral orbital korteks (LOC), anterior singulat korteks (78). Þizofreni DLPFC devresiyle, OKB ise LOC devresiyle iliþkilidir ve bu devreler benzer anatomik yapýlar içerirler (Þekil I) (18,35,62). OKB’nin patofizyolojisine iliþkin genel kaný, kortiko-striatal-talamik-kortikal iþlevsel devreyi içerdiðidir (79). Bu yolda olduðu kanýtlanan spesifik yapýlar bazal ganglionlar, orbitofrontal korteks ve ön singulat korteksdir (79). Her iki bozuklukta da yapýsal ve iþlevsel nörolojik görüntüleme çalýþmalarýnda belirlenmiþ bazal gangliyonlar, talamus, ön singulum, orbitofrontal korteks ve temporal korteksin spesifik bölgelerini içeren nöroanatomik yapýlar vardýr (77). Ýki iþlevsel devre, bazý tartýþmalý bulgular olmasýna raðmen, her iki bozukluk için belirgin þekilde çakýþma göstermektedirler (18,35,62). 

OKB ve þizofrenide ayrý ayrý yapýsal beyin anormalliklerini araþtýran nörolojik görüntüleme çalýþmalarýnýn fazlalýlýðýna raðmen, OK-þizofreni grubuyla ilgili çalýþma sayýsý azdýr. Yinede OK-þizofreninin patofizyolojisini aydýnlatmaya yönelik çalýþmalar çoðunlukla nörolojik görüntüleme ve nöropsikiyatrik testlerle ilgilidir.

Nörolojik görüntüleme çalýþmalarý OK-þizofrenide özel bir nöroanatomik disfonksiyon olduðunu düþündürmektedir. Iida ve arkadaþlarý, erken baþlangýçlý þizofrenisi olan hastalardaki bir Manyetik Rezonans Görüntülemesi (MRI) çalýþmasýnda, OKS’leri olmayanlara göre OKS’leri olan hastalarda lateral ve üçüncü ventrikülün ön boynuzunda belirgin geniþleme saptamýþlardýr (80).Bir baþka çalýþmada OKS’leri olan erken baþlangýçlý þizofreni hastalarýnýn kranial MRI’larýnda OKS’leri olmayan þizofrenili hastalara ve kontrol grubuna göre belirgin derecede daha küçük sol hippokampus saptanmýþtýr (81). Ayný çalýþmada, OKS’leri olan grupta yalnýzca þizofrenisi olan hastalardan farklý olarak, hastalýk süresi ve frontal lob boyutu arasýnda ters orantýlý bir iliþki olduðu bulunmuþtur. Levine ve arkadaþlarý OKS’leri olan þizofreni hastalarýnda yaptýklarý iþlevsel MRI (fMRI) çalýþmasýyla, sol dorsolateral prefrontal korteks aktivasyonu ve OKS þiddeti arasýnda negatif bir baðlantý olduðunu göstermiþlerdir (82). Bu bulgular OKB ve þizofrenide gözlenenlerden farklý olarak, çakýþan grupta (OK-þizofreni grubu) spesifik nöroanatomik anomalileri iþaret etmektedir.

Nörokognitif eksiklikler açýsýndan OK-þizofrenisi ve yalnýzca þizofrenisi olan hastalarý karþýlaþtýran çok sayýda çalýþma vardýr. Birkaç çalýþma dýþýnda araþtýrmacýlarýn çoðu, OK-þizofreni grubunda daha ciddi nöropsikiyatrik bozukluklar saptamýþlardýr. OK-þizofrenisi olan hastalarda daha alevli psikotik belirtiler, daha fazla nöropsikolojik bozulma ve daha uzun hastane yatýþlarý gibi bulgularý temel alarak bazý araþtýrmacýlar, bu hastalarýn ayrý bir þizofreni alt grubu oluþturabileceklerini savunmuþlardýr (10,33). Hwang ve arkadaþlarý, OK-þizofreni grubunun OK belirtileri olmayan þizofreni grubuna göre anlamlý ölçüde daha fazla nöropsikolojik (prefrontal yürütücü iþlevlerde) ve psikopatolojik (negatif belirtiler) bozukluk gösterdiðini bildirmiþtir (83). Berman ve arkadaþlarý (84) þizofreni ve OKS’leri olan hastalarýn gecikmiþ sözel olmayan bellek ve biliþsel geçiþ yapabilme yetisinde daha fazla baþarýsýzlýk gösterdiðini ve yalnýz þizofrenisi olan benzerlerinden daha kötü görsel-uzaysal yetenekleri olduðunu bildirmiþtir. Diðer yandan OK-þizofreni grubunda, orbitofrontal korteks iþlevini ölçen testler ile belirti þiddeti arasýndaki korelasyonun, sadece OKB’si olan hastalardaki sonuçlara benzerlik gösterdiði saptanmýþtýr. Sonuç olarak araþtýrmacýlar OKB’de orbitofrontal korteks iþlevlerinin eþlik eden þizofreni ile ilgisiz olduðuna karar verdi (85). Bununla beraber, bu sonuç, OKB’nin orbitofrontal korteksle (86,87) iliþkisi olduðunu gösterirken, diðer yandan þizofrenide dorsolateral prefrontal korteks (86) iþlev bozukluðu olduðuna dair bildirilen diðer kanýtlarla tutarlýdýr.

Birçok araþtýrmacý OKB ile þizofreni ve yalnýz þizofreni olanlarda negatif belirtilerin prevalansýný ve þiddetini araþtýrmýþlar, ancak bu çalýþmalar çeliþkili sonuçlar vermiþtir. Bazý araþtýrmacýlar þizofrenide OKS prevalansýnýn yüksek düzeyde negatif belirtilerle baðlantýlý iken (34,83,88,89) diðerleri ya böyle bir baðlantýnýn olmadýðýný (84) ya da þizofreni ve OKS olan gruplarda daha az negatif belirtiler olduðunu bildirmiþtir (41,42). Yalnýz þizofrenisi olan hastalarla karþýlaþtýrýldýðýnda, þizofreni ve OKB’si olanlarýn katatoni (45) ve ekstrapiramidal belirtileri (42) içeren daha fazla motor belirtisi olduðuna iliþkin bulgular vardýr.

OK-þizofreni hastalarýnýn nöropsikolojik profillerinin incelendiði çalýþmalarda, yönetici iþlevler açýsýndan Wisconsin Card Sorting Testinde (WCST) OK-þizofreni grubunun yalnýzca OKB veya yalnýzca þizofrenisi olan hastalara göre daha düþük baþarý gösterdikleri ve bu grupta daha fazla silik nörolojik iþaret olduðu saptanmýþtýr (34,88,89,90). Bu konuyla ilgili olarak 2004 yýlýnda Whitney ve arkadaþlarýnýn yaptýðý bir çalýþmada, þizofreni ve OKB birlikteliði olan hastalarýn yalnýz þizofreni veya yalnýz OKB olan hastalara göre farklý türden bir nöropsikolojik bozukluk yerine, her iki durumu da olan grupta çeþitli nöropsikiyatrik alanlarda diðer iki gruptan daha þiddetli bozulmalar olduðu saptanmýþtýr (91). 

Borkowska ve arkadaþlarý, OK-þizofrenisi, yalnýzca OKB’si ve yalnýzca þizofrenisi olan hastalarýn frontal lob testlerindeki performanslarýný karþýlaþtýrmýþlardýr (92). Her iki hastalýðý da olan OK-þizofreni grubunun, þizofrenisi olanlardan daha az, OKB’si olanlardan daha fazla bozulduðunu bildirmiþlerdir. Ayný araþtýrmacýlar, çalýþma sonuçlarýný, þizofreniye eþlik eden OKS’lerin þizofrenik hastalýðýn erken evresinde koruyucu olduðu, ilerleyen dönemde (kronik þizofrenide) bozulmaya neden olduðu þeklinde yorumlayarak, OKS’nin etkisinin þizofrenik hastalýðýn evresine dayanabileceðini öne sürmüþlerdir (92). Poyurovsky ve arkadaþlarýnýn yaptýklarý bir çalýþmada OKB’si olan erken dönem þizofrenlerde, çeþitli alanlarda belirtilerin þiddetinin daha iyi olduðunu göstermeleri, bu hipotezi desteklemektedir (41). Bununla birlikte Poyurovsky ve arkadaþlarý, OKB’si olan ve olmayan þizofren hastalarý yaþ ve hastanedeki yatýþ sayýsý açýsýndan eþleþtirdikleri daha sonraki bir çalýþmada, hastalýðýn evresinin belirtilerin þiddetinin bir belirleyicisi olmadýðýný bildirdiler (57). 

SONUÇ

Þizofreni ve OKS/OKB birlikteliðine iliþkin epidemiyolojik ve nörobiyolojik bir baðlantýnýn varlýðýný destekleyen kanýtlarýn her geçen gün artmasýna raðmen, bu iliþki yeterince aydýnlatýlamamýþtýr. Þizofren hastalardaki obsesyon ve hezeyanlarýn içiçeliði bu belirtilerin ayýrt edilmesini, tanýmlanmasý ve isimlendirilmesini zorlaþtýrarak araþtýrmacýlar arasýndaki dil ve anlam birliðini bozmuþtur. Etkili tedavi yöntemlerinin olmayýþý ve sýnýflandýrma sistemlerinin kýsýtlýlýðý da bu birlikteliðin tanýnmasýný önlemiþtir. DSM IV gibi modern taný sistemlerinin geliþtirilmesi kýsmen de olsa bu sorunlarýn aþýlmasýný saðlamýþtýr.

Tüm bu verilere dayanarak þu sonuçlara varýlabilir; 

1- Epidemiyolojik veriler bu birlikteliðin þizofren popülasyon içindeki yaygýnlýðýnýn yüksek ve tutarlý olduðunu göstermektedir. Bu yüksek komorbidite iki hastalýk arasýnda rastlantýsal olmayan kuvvetli iliþki olduðunu düþündürmektedir. Þizofrenide OKB yaygýnlýk oranýnýn genel popülasyondaki OKB yaygýnlýðýndan daha yüksek olmasý, OK-þizofreni grubunda þizofreni baþlangýç yaþýnýn daha küçük bulunmasý alt tip varsayýmý lehine yorumlanabilir. Ancak saptanan OKS’lerin gerek nitelik gerek nicelik açýsýndan OKB hastalarýndakine benzemesi ve þizofreni belirtileriyle OKS’ler arasýnda korelasyon saptanmamýþ olmasý daha çok komorbidite olasýlýðýný düþündürür.

2- OK-þizofreni grubuna (þizoobsesif alt tipe) spesifik olarak odaklanan sýnýrlý sayýda nörobiyolojik araþtýrma olmasýna raðmen, her bir bozuklukta, ortak beyin alanlarý ve nörotransmitter sistemlerinin tutulumunu ima etmektedir. Bu grup için eldeki nörolojik görüntüleme verileri, varsayýlan alt tipe özgü özel yapýsal anomalileri ayýrt etmek için yeterli deðildir. Nöropsikolojik testler kullanýlarak OK-þizofreni grubu ile pür þizofren veya pür OKB olan hastalarýn karþýlaþtýrýldýðý çalýþmalar çeliþkili sonuçlar üretmiþtir. Bu sonuçlar, þizofrenide OKS’nin etkisinin þizofrenik hastalýðýn evresine baðlý olabileceði varsayýmýna yol açmýþtýr.

3- OK þizofrenisi olan hastalarýn hem klinik görünümleri hem de SSRI ve klomipramin tedavisine olan yanýtlarý farklýdýr. Bu, OK-þizofrenide nörotransmitter sisteminin karmaþýk bir yapýsý olduðunu ve ayrý bir nörobiyolojik temel olduðunu düþündürmektedir. OK-þizofrenide OKS’ler farmakoterapiye psikotik belirtilerden baðýmsýz olarak yanýt verebilir ve optimal bireysel SSRI dozu hastadan hastaya deðiþir. Klomipramin ve SSRI’lar farmakokinetik ve farmakodinamik ilaç etkileþimlerine, yan etki profillerine ve bu ilaçlarýn etkilerinin antipsikotik farmakoterapiyle ne þekilde etkileþeceðine göre seçilmelidir.

Epidemiyolojik ve nörobiyolojik kanýtlara göre, OK-þizofreni hasta alt grubunda özel bir nörobiyolojik fonksiyon bozukluðunun olabileceði dolayýsýyla þizofreni hasta popülasyonu içerisinde ayrý bir alt tipi oluþturduðu düþünülebilir. Ancak halihazýrda bu hasta alt grubunun ayrý bir þizofreni alt tipi olarak mý, þizofreninin bir uzantýsý mý yoksa komorbid OKB ve þizofreni olarak mý tanýmlanmasý konusunda bir uzlaþma yoktur. Sonuç olarak OK-þizofreni grubunu özel olarak inceleyen nörobiyolojik araþtýrmalarýn bu alt tip varsayýmýna açýklýk getireceðini düþünüyoruz. 

Psikotik bozukluklarda obsesif kompulsif semptomlarýn (OKS) varlýðý ve/veya birlikteliði bir asýrdýr bilinmesine raðmen, yaygýnlýklarý, tanýnmasý ve tedavisi konusunda tam bir uzlaþma yoktur (1). Temel sorun, obsesif kompulsif (OK) fenomenlerle psikotik fenomenlerin iç içe geçmiþ karmaþýk iliþkisi ve henüz etkili tedavi stratejilerinin belirlenememiþ olmasýdýr. Þizofrenide görülen OKS’ler veya OKB kimi zaman hastalýðýn prodromal döneminde ortaya çýkmakta bazen de hastalýðýn seyri içinde görülmektedir. Son zamanlarda, psikozun atipik antipsikotiklerle tedavisi sýrasýnda OKS’lerin ortaya çýkmasýnýn veya alevlenmesinin gözlenmesi ve komorbidite oranýnýn beklenenden yüksek olmasý konuya olan ilgiyi arttýrmýþtýr (2,3,4). OKB ve þizofreni arasýnda özel bir nörobiyolojik iliþki olabileceðine dair bulgular, etiyopatogenetik ve nozolojik tartýþmalara yeni bir boyut kazandýrmýþtýr.

Mevcut literatürde 3 varsayým öne sürülmüþtür. Belki de en sýk dile getirilen birinci varsayým, OKS’lerle giden þizofreninin kötü prognozlu bir “alt tip” olabileceðidir. Ýkinci varsayým, iki farklý bozukluk olarak þizofreni ve OKB’nin eþzamanlý bir arada olduðudur. Üçüncüsü ise hastalarda izlenen OKS’lerin ayrý bir alt tip veya ayrý iki hastalýðýn eþzamanlýlýðý deðil, þizofreninin bir bileþeni olarak deðerlendirilmesi iddiasýdýr.

Biz OKS’lerin görüldüðü þizofreni için Hwank ve arkadaþlarýnýn önerdiði, eþlik eden sendromlar anlamýnda “obsesif kompulsif þizofreni” (OK-þizofreni) terimini kullanacaðýz (5). Yukarýda bahsi geçen üç varsayýmý da kapsayan, ancak herhangi bir iddia taþýmayan bu terimi, daha kolay anlaþýldýðýný düþündüðümüz için seçtik.

Bu yazýda beþ alanda yayýnlanmýþ makaleler gözden geçirildi: Hiyerarþik model ve terminoloji, þizofreni ile OKS’ler, OKB ile psikotik semptomlar, atipik antipsikotiklerin oluþturduðu OKS’ler, þizofreni ve OKB’nin nörobiyolojisi. Medline taramasý “OKS, OKB, þizofreni, þizo-obsesif, atipik antipsikotik, hiyerarþik taný” anahtar kelimeleri kullanýlarak 1980’den 2007’ye kadar olan ilgili makalelere yönelik yapýldý. Bu yöntemle elde edilen araþtýrma ve gözden geçirme yazýlarýna ek olarak bu konuda yapýlmýþ olan bazý uzmanlýk tezleri ve konuyla ilgili bazý kitaplar da kaynak olarak kullanýlmýþtýr.

Bu yazýda, ilk önce konuyla ilgili bugüne dek yapýlmýþ çalýþmalarda kullanýlan terimleri ve sýnýflandýrma sistemlerinin sýnýrlýlýðýný ele alacaðýz. Ardýndan OKS’lerle giden þizofreninin tanýsý, epidemiyolojisi ve tedavisiyle ilgili bilinenleri gözden geçireceðiz. Son olarak, genetik ve nörobiyolojik bulgularýn kuramsal tartýþmalara kattýðý boyut ve bunun nozolojik anlamýný açýklýða kavuþturmaya ve bu konuyla ilgili araþtýrmalarýn bulgularýný deðerlendirmeye çalýþacaðýz.

Þizofreniye eþlik eden sendromlarý inceleyen araþtýrmacýlarýn bazen ayný nitelikleri taþýyan olgularý farklý isimlerle, bazen de farklý ölçütler kullanýlarak belirlenenler için ayný terimi kullandýklarýný görmekteyiz. Bu konuda o kadar çok terim türetilmiþ ve kullanýlmýþtýr ki bir çok çalýþmanýn sonuçlarýný birbirleriyle kýyaslamak olasý deðildir. Terminoloji karmaþasýnýn yarattýðý bu kargaþayý anlayabilmek için ilk olarak kavramsallaþtýrma sürecini iki baþlýk halinde inceleyeceðiz. 

1-Þizofreni ile birlikte görülen sendromlarýn isimlendirilmesi: Literatürde þizofreni ile birlikte görülen psikopatolojik sendromlar, çeþitli isimlerle tanýmlanmýþtýr. Bunlar arasýnda, “sekonder sendromlar” (6,7) “eþtanýlý durumlar” (8,9,10), “hiyerarþik olmayan sendromlar” (11) ve “eþlik eden psikiyatrik sendromlar” sayýlabilir (12). Ayrýca bazý yazarlar OKB ve þizofreni birlikteliðini bir þizofreni alttipi varsayarak “þizo-obsesif” terimini (benzer þekilde “þizopanik”, “þizodepresif” gibi) kullanmýþlardýr (13,14). Ýsimlendirmeye yönelik bu yaklaþýmlardan bazýlarý tanýmlanan sendromlarýn doðasýna aykýrý çýkarsamalara ve karýþýklýða yol açabilir.

“Eþtanýlýlýk” ile, genellikle apayrý veya örtüþen etyolojileri olan, iki veya daha çok sayýda farklý bozukluðun eþzamanlý ortaya çýkýþý kastedilmektedir. Ancak þizofreni ve eþzamanlý sendromlar arasýnda kanýtlanmýþ hiçbir etyoloji yoktur. Beri yandan bunlarýn ayrý bozukluklar mý yoksa þizofreninin boyutlarý mý olduðu henüz aydýnlatýlamamýþtýr (10,12). Sekonder sözcüðü “daha sonra” ve “daha az” anlamlarýna” gelmektedir. Bu biliþle “sekonder sendrom” teriminin iki anlamý olabilir; ya söz konusu sendrom þizofreniden sonra ortaya çýkar ya da sendrom þizofreniden daha az morbidite yaratýr. Oysaki araþtýrmacýlar OKS’lerin genellikle þizofreniden önce baþladýðýný bildirmektedirler (8,15,16). Ayrýca birçok çalýþmada “eþtanýlý” anksiyete bozukluklarý olan þizofren hastalarýn iþlevselliklerinin daha kötü olduðu bildirilmiþtir (12). Dolayýsýyla “sekonder sendromlar” teriminin kullanýmý doðru görünmemektedir.

“Hiyerarþik olmayan” terimi ise eþzamanlý sendromlarýn fenomenolojisi hakkýnda bilgi vermemektedir. Hiyararþik yapýdaki taný sistemleri, þizofreniye eþlik eden depresyon ve anksiyete bozuklarý gibi komorbid durumlarýn tanýnmasýndaki gecikmenin ve bu konudaki terminolojik karmaþanýn önemli bir nedenidir. DSM III (Mental Hastalýklarýn Tanýsal ve Ýstatistiksel Elkitabý-Üçüncü Baský) þizofreni varlýðýnda depresyon ve anksiyete bozukluklarý gibi ek tanýlarýn konmasýný yasaklamýþtýr (5,8). Bu anlayýþýn kýsmen DSM III-R (Mental Hastalýklarýn Tanýsal ve Ýstatistiksel Elkitabý-Yeniden Gözden Geçirilmiþ Üçüncü Baský) ve DSM IV’te (Mental Hastalýklarýn Tanýsal ve Ýstatistiksel Elkitabý-Dördüncü Baský) terk edilmesi, eþtanýlýlýðýn farkýna varýlmasýnýn ve ayrýntýlý olarak tanýnmasýnýn yolunu açmýþtýr (8,12,17,18). Hiyerarþik bir yaklaþýmla çeþitli dýþlama ölçütlerine yer verilen DSM III’te, taný hiyerarþisinde en üstte yer alan þizofreninin hiyerarþide daha aþaðýdaki bozukluklarýn (örneðin anksiyete bozukluklarý) belirtilerinden birçoðunu göstereceði varsayýlýyordu. Genellikle bu dýþlama kurallarý daha aþaðýlardaki bozukluklara taný konacaksa, bunlarýn hiyararþinin daha yukarýlarýndaki bir bozukluða baðlý olmamasýný gerektiriyordu. Baþka bir bozukluða “baðlý olmayan” bir belirtiler kümesinin belirlenebilmesi oldukça zordu ve bunun nasýl yapýlacaðýna açýklýk getirilemedi. Dolayýsýyla þizofreni varlýðýnda anksiyete ve depresif bozukluklara taný konmuyor, aslýnda bunlar þizofreniye mal ediliyordu. DSM IV ise Eksen I’de çoklu tanýlara izin vermekle komorbidite üzerine birçok çalýþmanýn yolunu açmýþtýr. Öte yandan DSM IV de öncülü gibi bazý belirtilerin baþka bir bozukluk tarafýndan “daha iyi açýklanamaz” olduðunun nasýl belirleneceðine iliþkin çok açýklayýcý bir yol göstermez.(12,16,18,19) Bu durum, klinisyeni, komorbiditeyi farkedememesine ya da göz ardý etmesine yol açarak indirgemecilik tuzaðýna düþürebilir.

2-OK-þizofrenide kullanýlan terimler ve kavramsallaþtýrmanýn mantýðý: Araþtýrmacýlar ve klinisyenlerin karþýlaþtýðý temel sorun, obsesyonlar ve hezeyanlar iliþkili göründüðünde iki belirtiyi ayýrt etmedeki güçlüktür. Hem obsesyonlar hem de hezeyanlar yanlýþ, saçma veya aþýrý fikirlere dayanýr ve içgörü temelinde ayrýlabilir olduklarý varsayýlýr. Buradaki klinik bakýþ, obsesyonlarýn ego-distonik, hezeyanlarýnsa ego-sintonik olduðudur. Hastalar obsesyonlarý mantýksýz ve patolojik zorlamalar olarak görerek bu aþýrý uðraþlara karþý direnirler, diðer yandan hezeyanlar hasta tarafýndan benimsenir ve inanýlýr. Buna göre obsesyonlarla hezeyanlar arasýndaki ayrým açýkça içgörünün korunmasý ve zorlayýcý düþüncelere ve/veya davranýþlara direnme yetisiyle yapýlýr (5,17,18,19).

Obsesif hastalarýn obsesyonlarýna karþý içgörüleri, tümüyle korunmuþ olabileceði gibi tamamen kaybolmuþ da olabilir. Ýnsel ve Akiskal’e göre direnç ve içgörü kaybolduðunda obsesyonlar hezeyana dönüþebilmektedir (20). OKB olan hastalarýn büyük çoðunluðunda iç görü ve direncin sürekli olmadýðý bildirilmiþtir (21). Ýçgörünün tamamen kaybolduðu klinik formlar için “habis (malign) OKB” veya “psikotik OKB” gibi terimler kullanýlmýþtýr (20,22). Ayný hasta grubunu tanýmlamak için Weis ve ark. (1976) “obsesif psikoz”, Rasmussen ve Tsuang (1986) “kronik ilerleyici bozukluða yol açan OKB”, Jenike ve ark. (1986) “þizoobsesif bozukluk”, Solyom ve ark. (1985) ve Hwang ve Hollander (1993) “atipik OKB” olarak tanýmlamýþlardýr (23). 

Kronik þizofren hastalarda psikotik temalý obsesyonlara iliþkin bildirimler bu klinik ayýrýmý daha da karmaþýklaþtýrýr. Bu obsesif hezeyanlar melez fenomenlerdir, þekli obsesif, içeriði psikotiktir; obsesif hezeyanlar þizofrenik fenomenlerden kesitsel olarak ayrýlamayabilir (24).

Westphal ve Bleuler gibi Alman ekolünden psikiyatristler OKB’yi psikoz sýnýrlarý içerisinde bir olgu olarak deðerlendirirken, Janet ve Esquirol OKS’ler için içgörünün tam olmasý ve egoya yabancý olmasý ölçütlerini koyarak nevroz tanýmý içinde deðerlendirmiþlerdir (18). Benzer bir mantýkla DSM III’te belirtilere yönelik içgörü ve direnç olmasý ölçütü konmuþtur. Ardýndan bu ölçütlere uymayan vaka bildirimleri olmuþ ve sonuçta DSM III-R’nin gözden geçirilmesiyle DSM IV’te “zayýf içgörülü” bir OKB alttipi yer almýþtýr (17,23).

DSM-IV “zayýf içgörü”sü olanlarda OKB’nin tanýsýna izin verir ancak bu zayýf içgörülü obsesyonu hezeyanlardan ayýrt etmede zorluða neden olur. Psikotik bozukluktan OKS’lerin ayýrt edilmesi ego-distonik oluþlarý ve içgörünün varlýðý temelinde yapýlýr. Öte taraftan “psikotik OKB” (20,22) ve “iyileþen hezeyanlar” (25) þeklinde tarif edilen klinik tablolar bu ayýrýmý belirsizleþtirir. Hezeyanlý hastalarýn mutlak inanç içinde olmadýklarý bildirilmiþtir (26). Hezeyanlý içgörüdeki bu deðiþkenliðin tanýmý sistemli biçimde araþtýrýlmamýþtýr (27). 

Hem obsesyonlarda hem de hezeyanlardaki içgörüde bu tür bir deðiþkenlik göz önüne alýnýrsa, içgörünün obsesyonlarla hezeyanlar arasýnda ayrým yapmak üzere güvenilir bir temel olmadýðý anlaþýlýr. Obsesyonlar ve hezeyanlar zaman zaman örtüþebilirler (24), bu da þizofren hastalardaki OKS’lerin tanýnmasýný zorlaþtýrýr. Bu konuda olgu düzeyindeki bildirimler belirsiz kalmýþtýr ve hezeyanlardan ayrý tutulan zayýf iç görülü OKB kavramý psikiyatri literatüründe yeniden dikkat çekmektedir (28)

Gerçekten, þizofrenili hastalarda OKS’leri saptamak için kabul gören bir teknik yoktur. Bu tanýsal sorunlara raðmen, çaðdaþ araþtýrmacýlar daha açýk belirti tanýmlamalarý, standart taný ölçütleri ve eski çalýþmalardan daha katý protokoller uygulamak için çeþitli önlemler almýþlardýr (30). Bu önlemler þunlarý içermektedir: 

1- Belirtilerin daha sistematik ve objektif olarak deðerlendirilmesi için DSM-IV için Yapýlandýrýlmýþ Klinik Görüþme eksen I psikiyatrik bozukluklar ve Yale-Brown Obsesif-Kompulsif Ölçeði (29) gibi standart tanýsal ölçütlerin uygulanmasý 

2- Bozukluðun evresine göre hasta topluluklarýnýn belirlenmesi 

3- Yaþa göre eþlenen kontrol gruplarý ve kesitsel çalýþma planlarýnýn kullanýmý 

4- Obsesyon içeriði yalnýz psikotik nedene baðlý hastalarýn hariç tutulmasý (30). 

OK-þizofreniyle ilgili araþtýrmalar daha önce söz ettiðimiz nedenlerden ötürü DSM IV öncesinde ve sonrasýnda yapýlan çalýþmalar olarak iki dönemde incelenebilir. Hwank ve Bermanzohn’un aktardýklarýna göre, birçok eski hekim (Bleuler 1911/1950; Bumke 1944; A. Freud 1966; S. Freud 1908/1957; Westphal 1878) obsesif kompulsif fenomenlerin þizofreninin bir parçasý olduðunu düþünmüþ ve bunun için çeþitli açýklamalar öne sürmüþlerdir (5,31). Bazý klinik bildirimlerde OKS’leri olan þizofren hastalarýn diðer þizofrenlere göre klinik gidiþinin ve sonlanýmlarýnýn görece daha iyi olduðu saptanmýþtýr. Bu ilk araþtýrmacýlar OKS varlýðýnýn þizofreni ile ilgili “kiþilik dezentegrasyonu”nu geciktirdiðine (Stengel 1945), “habis þizofreni”nin geliþimini önlediðine veya hatta þizofrenik hastalýðýn remisyonunu haber verdiðine (Rosen 1957), karar vermiþlerdir (30). O çaðýn psikiyatristleri obsesyonlarýn psikoza karþý bir savunma oluþturduðunu ve þizofrenik hastalýðýn ilerlemesini önlediðini ileri sürmüþlerdir (30). Oysa daha yakýn tarihli kimi çalýþmalar OKS’lerin koruyucu olduðuna iliþkin bu eski tarihli bildirimlerle çeliþmektedir. Bu çalýþmalar OKS’leri olan þizofren hastalarda, OKS’leri bulunmayan þizofrenlere kýyasla global iþlevselliðin ve prognozun daha kötü olduðunu (15,32,33 ), ve ayrýca nöropsikiyatrik bozukluklarýn daha çok olduðunu (34), psikoz baþlangýç yaþýnýn daha genç, hastaneye yatýþ sayýsýnýn daha fazla ve belirtilerinin daha alevli olduðunu göstermiþtir. Bu verilere göre OK belirtilerle giden þizofren hastalarda daha kötü bir prognoz beklenebilir.

Þizofrenideki obsesif kompulsif belirtilerin prevalansýný Jahrreiss 1926’da % 1.1 olarak bildirirken (35), 1987’de Bland ve arkadaþlarý %59.2 gibi çok daha yüksek bir oran belirlediler (8). Muhtemelen eski çalýþmalarýn geriye dönük olmasý ve bu çalýþmalarýn yapýldýðý dönemde þizofreni ve OKB için standart taný ölçütlerinin olmamasý nedeniyle araþtýrmacýlar farklý sonuçlara ulaþmýþlardýr (36). Öte taraftan bu belirtiler þizofreninin psikotik belirtileriyle iç içe geçebilir ve bu türden bir görüngüsel örtüþme þizofrenideki OKS’lerin prevalans tahminlerini etkileyebilir (12). Araþtýrmacýlar yalnýzca OK belirtileri mi yoksa tam OKB’yi mi aradýðýna ve yaþam boyu mu, yoksa nokta prevalans mý bildirmelerine baðlý olarak deðiþik sonuçlara ulaþmýþlardýr. Araþtýrma sonuçlarýný etkileyen önemli bir etken de örneklem seçiminin farklýlýðýdýr (sadece yatan hastalar, sadece dosya taramalarý veya ayaktan baþvuran hastalarýn seçilmesi gibi) .

Son zamanlardaki çalýþmalarda, þizofren hastalarda OK fenomenlerinin bildirilme sýklýðýnda artýþ olmuþtur. Geçtiðimiz 30 yýl boyunca araþtýrmacýlar þizofreni hastalarýnda görülen OKS’lerin prevalans oranlarýný % 10–52 (8,15,32,37) ve OKB’yi % 7,8–26 (39,40,41,42,43,44,45,46) olarak bildirdiler. 

Her bir hastalýk için yaþam boyu prevalans oranlarý (genel popülasyonda OKB için %2-3 ve þizofreni için %1) (8,47) ile þizofren popülasyondaki OKB prevalansý karþýlaþtýrýldýðýnda görülen fark, birlikte görülmenin rastlantýsal olmadýðýnýn açýk bir kanýtýdýr. Bulgular þizofren hastalardaki OKS’lerin genel nüfustaki OKB (% 2-3) prevalansýndan çok daha sýk olduðunu göstermektedir. Eðer bu bir komorbiditeyse elde edilen oranýn genel popülasyondakine yakýn olmasýný bekleriz. Fakat, yapýlan çalýþmalarýn çoðundan elde edilen oranlar genel popülasyondakinden belirgin derecede yüksektir ve bu komorbidite varsayýmý aleyhine yorumlanabilir. Ancak, bu rastgele gibi görünmeyen baðlantýnýn altta yatan nedenleri hala pek anlaþýlamamýþtýr. Bir olasýlýk Berkson biasý (48) nedeniyle – iki hastalýðý olanlarýn tek hastalýðý olanlara göre daha büyük oranda tedavi olmaya çalýþmalarý gerçeðinden ortaya çýkan araþtýrma önyargýsý tipidir- bunun sahte bir birliktelik olmasýdýr. Sahte veya insan eliyle yapýlan birliktelik bir hastalýðýn tedavisi diðerine neden olursa (tedaviye baðlý OKS’lerin ortaya çýkmasý gibi), söz konusu iki hastalýðýn taný ölçütleri arasýnda tanýmlayýcý çakýþma varsa veya iki hastalýk ayný hastalýðýn yalnýzca farklý fenotipik ifadeleri ise de ortaya çýkar (49). Bununla birlikte, yukarýda tartýþýldýðý gibi, yalnýz tanýmlayýcý çakýþmanýn iki hastalýk birlikte ortaya çýksa bile farklý tedavilere yanýt verdiði göz önüne alýnýrsa, bu iki durum arasýndaki belirgin birlikteliði açýklamasý olasý deðildir. Bu klinik kanýt iki hastalýðýn ayný hastalýðýn yalnýzca farklý fenotipleri olma olasýlýðýný da reddeder.

Zohar bir “þizo-obsesif” þizofreni alt tipi önermiþ ve farmakolojik yanýt verilerine ve epidemiyolojik verilere dayanarak benzeri bir görüþü baþkalarý da desteklemiþtir (13,14). Þizofreniyle OKS’ler ayný zamanda görüldüðünde kullanýlan “þizo-obsesif” terimi, sorunu çözmek bir yana yeni sorunlar doðurur. Þizoaffektif bozukluk için yapýlan tartýþmalarýn benzerini bu konuda da yapma zorunluluðu vardýr. Örneðin bir grup araþtýrmacý (50) þizoaffektif bozukluðun, bozukluklarýn heterojen bir karýþýmý olduðunu öne sürerken, diðerleri bu bozukluða ya þizofreninin ya da affektif bozukluðun bir alt tipi olarak bakmýþlardýr. Bu çeliþkili görüþler psikiyatrik nozolojide þizoaffektif bozukluða iliþkin belirsizliðe yol açmýþtýr. Hem DSM III’te hem de DSM IV’te neyin “önemli bir kýsým” olduðu tartýþmalýdýr (12). Benzer bir bakýþ açýsýyla þizo-obsesif terimi ayný belirsizliðe yol açmaya adaydýr. 

Türkiye’de yapýlan bir çalýþmada þizofreni ile birlikte OKB’si olanlarla yalnýzca OKB’si olanlar karþýlaþtýrýldýðýnda iki grup arasýnda, obsesyon ve kompulsiyonlarýn daðýlýmý ve OKS þiddeti açýsýndan anlamlý bir farklýlýk saptanmadýðý bildirilmiþtir (51). Ayný çalýþmada ilk gruptaki hastalardan erkek ve bekar olanlarýn oraný anlamlý olarak daha yüksek bulunmuþtur ki bu baþka araþtýrmacýlarýn vardýðý sonuçlara benzerdir (51,52,53). Bir çalýþmada OK-þizofreni grubunun OKS’leri olmayan þizofreni grubuna göre anlamlý ölçüde daha fazla nöropsikolojik (prefrontal yürütücü iþlevlerde) ve psikopatolojik (negatif belirtiler) bozukluk gösterdiðini bulmuþtur (10). Bu bulgular kronik þizofrenide daha fazla prefrontal disfonksiyon / daha fazla negatif belirtilerle kötü klinik gidiþ arasýnda pozitif baðýntýlar olduðunu ileri süren erken tarihli araþtýrmalarýn sonuçlarýný desteklemektedir (54). 

Diðer yandan Berman ve arkadaþlarý, OK þizofreni hastalarýndaki kognitif defisitlerin tek baþýna OKB hastalarýndakine benzer olduðunu ve bu hastalarýn antiobsesyonel ajanlarla tedaviye yanýt verdiklerini bulmuþtur (55). Bu verilerden, þizofrenideki OKS’lerin þizofreniden ziyade OKB’ye daha çok benzedikleri ve þizofrenik belirtilerden ayrý olduklarý sonucuna ulaþýlmýþtýr. OK-þizofrenisi olan hastalarda iþlevselliðin daha düþük, tedaviye uyumlarýnýn zayýf (15,34,40), daha alevli psikotik belirtiler, daha fazla nöropsikolojik bozulma ve daha uzun hastane yatýþlarý bulgularýný temel alarak bazý araþtýrmacýlar, bu hastalarýn ayrý bir þizofreni alt grubu oluþturabileceklerini savunmuþlardýr (10). Ayrýca OKS’lerle negatif ve pozitif bulgular arasýnda bir iliþki bulunmamýþ olmasý OKS’lerin þizofreniye has ana belirtilerden farklý bir fenomen olduðu savýný da desteklemektedir (40).

Son dönemde yapýlan bir çalýþmada OKB ve þizofrenisi olan hastalarla yalnýzca þizofrenisi olan hastalar karþýlaþtýrýlmýþ ve OKB ek tanýsý olan þizofreni hastalarýnda diðer gruba göre daha fazla OKB spektrum bozukluklarý (tik bozukluðu, vücut dismorfik bozukluðu) (56), daha fazla oranda klozapin kullanýmý ve ek olarak seçici serotonin geri alým engelleyicileri (SSRI) verildiði saptanmýþtýr (57). 

Bir diðer kayda deðer bulgu ise OKS’leri psikotik dekompasasyon geliþmesinden yýllar önce baþlayan, fakat baþlangýçta OKB tanýsý almýþ olan hastalarýn sonradan þizofreni tanýsý alma olasýlýklarýnýn daha yüksek olmasýdýr. Bu tip hastalarýn çoðunluðunun þizofreni öncesinde çocukluk çaðýnda OKB geliþtirdikleri gözlenmektedir. Bu bulgu -çocukluk çaðýndaki OKB eriþkin dönemdeki psikozun öncülü olabilir varsayýmýný- destekler niteliktedir. Bazý araþtýrmacýlar bu olgularýn daha belirgin iþlevsel bozulma ile giden þizofreninin obsesif kompulsif bir alt tipi olabileceðini öne sürmüþlerdir. OKB’nin nevroz olarak nitelendirilmesinden ziyade, affektif ve paranoid psikozlarla benzer özellikler sergileyen bir spektrum bozukluðu olarak deðerlendirilmesi gerektiðini savunanlar vardýr (18).

Bu izlenen birliktelik genel olarak þizofreninin diðer psikiyatrik bozukluklara yüksek oranda eþlik etmesinin bir yansýmasý da olabilir. Gerçekten, þizofreni diðer psikiyatrik hastalýklar veya belirtilere (örn., depresyon, anksiyete, panik atak, madde baðýmlýlýðý) sýklýkla eþlik eder (58). Bununla birlikte, OK-þizofreni grubunda belirtilerin birlikte görülmesine neden olan herhangi bir özel belirleyici nitelik(ler) olup olmadýðýný incelemek uygun olur (59). OKB ve þizofreninin neden ilgili olduðunun çok sayýda açýklamasý vardýr. Bir bozukluk diðerinin öncüsü olarak görülürse, bir hastalýk diðerine neden olursa veya her iki hastalýk da karmaþýk bir sendromun bir parçasý ise kaynak iliþkisi olacaktýr.

OKS’nin çocuklukta baþlayan þizofrenide öncü belirtileri temsil edebileceðini ileri süren kanýtlar vardýr (60). Bu nedenle, en azýndan bazý eþlik ettiði iddia edilen olgular için, OKS sadece geçici olabilir. Bununla beraber, þizofreni ve OKS birlikte olan çoðu hasta þizofrenik hastalýðýn prodromal fazýnýn sonrasýnda görüldüðünden, bu durum muhtemelen olgularýn az bir kýsmý için geçerlidir. Bu komorbid grupta bir hastalýðýn diðerinin nedeni olmasý olasýlýðý, kesin bir zaman iliþkisi veya “doz-yanýt” iliþkisi (bir hastalýðýn þiddetli formlarý olan kiþilerde diðer hastalýðýn da olmasý daha olasý iken) olmamasýndan dolayý mümkün görünmemektedir. Ayrýca, psikiyatride bir psikiyatrik bozukluðun diðerine neden olmasýnýn örnekleri yoktur (30).

Ýki hastalýðýn (muhtemelen farklý bir tanýsal durumu temsil edecek þekilde) daha karmaþýk bir sendromun bir parçasý olup olmadýðý sorusu hala yanýtlanmamýþtýr. Nörobiyolojik çalýþmalar ile tek tek her bir bozuklukta gözlenen nörobiyolojik lezyonlarýn toplamý veya eklenmesindense çakýþan grupta nörobiyolojide büyük farklýlýklar gösterilirse yanýt kýsmen açýklýða kavuþturulabilir.

Þizofreni ve OKB’nin her ikisinin de nörobiyolojik temelini açýklýða kavuþturmak için anahtar nörotransmitter sistemleri, yapýsal ve iþlevsel nöroanatomi ve nöropsikoloji alanlarýnda önemli çalýþmalar yapýlmýþtýr. Ancak, OK-þizofreniye has nörobiyolojik farklýlýklarý belirlemek için az sayýda araþtýrma vardýr.

OKB’de SSRI ile ve þizofrenide dopamin reseptör antagonistleriyle elde edilen baþarýlý tedavi sonuçlarý nedeniyle bu iki hastalýðýn patofizyolojisini açýklamak için nörotransmitter sistemlerinin disfonksiyonuna dair varsayýmlar ileri sürülmüþtür.OK-þizofrenide tek bir nörotransmitterin dayanak noktasý alýnarak bu karmaþýk nörokimyasal iþleyiþi açýklamak mümkün deðildir. Dopamin, serotonin, norepinefrin ve γ-aminobutirik asit gibi bir çok nörotransmitterin rolü olduðu düþünülmektedir. Ancak, serotonin ve dopamin her iki bozuklukta temel nörotransmitterler olarak öne çýkmýþtýr. Uzun zamandýr þizofrenideki nörokimyasal bozukluðun esas nedeni olarak dopamin hipotezi kabul görmüþ ve detaylý olarak araþtýrýlmýþtýr. Bu hipotez dopamin reseptör antagonistlerinin hastalýðýn baþarýlý tedavisi ile çok kuvvetli olarak desteklenmektedir. Ancak þizofreni tedavisinde serotonin-dopamin reseptör antagonistlerinin çok etkin oluþu bu hastalýðýn patofizyolojisinde serotoninerjik sistemin de etkili olduðunu düþündürmektedir. Dolayýsýyla dopaminerjik sistemler üzerinde seratoninin düzenleyici etkisi olabilir (18,35,61,62,63)

Diðer yandan, OKB’de dopaminin rolü üzerinde yeterince durulmamýþtýr. Bunun tersine OKB’de serotonin hipotezi üzerinde durulmuþ ve SSRI ile bozukluðun baþarýlý tedavisi bu düþünceyi güçlendirmiþtir. Serotonin agonistleri ile farmakolojik çalýþmalar ve serebrospinal sývýda nörotransmitter metabolit incelemeleri OKB’de serotoninerjik sistem tutulumu için baþka kanýtlar saðlamýþtýr (64). Bununla beraber, bu çalýþmalarýn sonuçlarý birbirleriyle çeliþmektedir (64). Tipik olarak OKB’li hastalarýn yalnýz % 40-60’ý SSRI ile monoterapiye yanýt verirler ve yanýtýn düzeyi sýklýkla orta derecededir (65). Bu gözlem OKB’nin patofizyolojisinde diðer nörotransmitter sistemlerinin iþleyiþinde de bir bozukluk olabileceðini gösterir. OKB’de dopaminerjik sistemin rolünü destekleyen kanýtlarýn (66) bulunmasý üzerine araþtýrmacýlar dopamin-serotonin hipotezini ileri sürmüþlerdir (64). Dopamin reseptör antagonistleri ve dopamin-serotonin reseptör antagonistleri (67) ile dirençli OKB’nin tedavi edilebilmesi, hayvan modellerinde stereotipik davranýþlarda dopaminin rolünün gösterilmesi (66) ve serotonin ile dopamin sistemlerinin karþýlýklý düzenleyici etkilerinin preklinik kanýtlarý (61) bu varsayýmý kuvvetle desteklemektedir. Ayrýca OKB ile çok sýk birarada görülebilen Tourette hastalýðýnda dopaminin etiyolojik rolünün (68) gösterilmesi de bu varsayým lehinedir.

OK-þizofreninin atipik antipsikotiklerle iliþkisi ve tedavi:Atipik antipsikotik (özellikle klozapin ve risperidon) almakta olan hastalarda ya yeni OKS’lerin geliþtiði ya da varolanlarýn alevlendiðine dair birçok vaka bildirimi yapýlmýþtýr (69). Bu bulgular atipik antipsikotiklerin merkezi reseptör blokajý etkileriyle açýklanmýþtýr. Buna karþýn antipsikotiklerin sadece OKB’si olan hastalarda geniþ bir kullaným pratiði olmasýna raðmen bu vakalarda OKS’lerin þiddetlendiðini gösteren tutarlý herhangi bir kanýt yoktur (18). Bu noktadan hareketle, þizofreni ile OK-þizofreninin en azýndan nörofarmakolojik olarak birbirinden farklý bozukluklar olduðu düþünülebilir (18).

Patel ve Tandon, klozapine baðlý OKS geliþmiþ iki þizofreni hastasýna yardýmcý fluoksetin tedavisi vermiþler ve psikotik belirtilerde artýþ olmaksýzýn OKS’lerinde azalma bulmuþlardýr (70). Diðer yandan Ghaemi ve arkadaþlarý, McLean hastanesinde klozapin almaya baþlamýþ 142 hastanýn dosyalarýný incelemiþler ve bu hastalar arasýnda OKS’lerde artýþ veya yeni belirtilere dair hiçbir kanýt bulamamýþlardýr ve bu sonuç baþka araþtýrmacýlar tarafýndan da doðrulanmýþtýr (4,71). Hatta McDougle ve arkadaþlarý, daha önceleri tedaviye dirençli OKB olan hastalarda yardýmcý risperidon tedavisinin baþarýlý sonuçlar verdiðini bildirmiþlerdir (72). Veznadaroðlu ve arkadaþlarý OK-þizofreni grubunda risperidonla yaptýklarý bir izlem çalýþmasýnda OKS’lerin þiddetinde anlamlý bir azalma saptadýlar (73). 

Böyle çeliþkili bulgular her bir bozuklukta bulunan nörotransmitter sistemlerin oldukça karmaþýk ve karþýlýklý etkileþim içinde olduklarýnýn önemli bir göstergesidir. OKB ve baðlantýlý bozukluklarýn tedavisinde etkili olduklarý bulunan klomipramin ve SSRI’larýn (74) ayrýca OK-þizofrenisi olan hastalarda da etkili olduðu ve prognozu olumlu yönde etkilediði bildirilmiþtir (75). Daha sonra yapýlan çalýþmalarda tedaviye dirençli OK-þizofrenisi olan hastalarda antipsikotik tedavisine SSRI eklendiðinde anlamlý klinik ve nöropsikolojik düzelme olduðu bulunmuþtur (10). Dahasý, OKS’lerin tedaviye psikotik belirtilerden baðýmsýz yanýt verebileceklerini ve optimal bireysel SSRI dozunun hastadan hastaya deðiþtiði de belirtilmiþtir. 

Bu ilaçlarýn birçoðu yan etki olarak ajitasyon ve akatizi oluþturabilir. Diðer taraftan hem klomipramin hem de atipik antipsikotiklerden bazýlarýnda antikolinerjik etkiler sýktýr. Hem klomipramin ve hem de klozapin nöbet eþiðini düþürmenin yanýnda alfa-adrenerjik reseptörleri bloke ederek buna baðlý yan etkiler (sedasyon ve hipotansiyon gibi) oluþturabilirler. SSRI’lar tipik nöroleptiklerin kan düzeylerini % 25-30 oranýnda arttýrabilir, hatta klozapin dozunda daha da fazla artýþa yol açabilirler (76). Klomipramin ve SSRI’lar farmakokinetik ve farmakodinamik ilaç etkileþimlerine , yan etki profillerine ve bu ilaçlarýn etkilerinin antipsikotik farmakoterapiyle ne þekilde etkileþeceðine göre seçilmelidir (6). 

Çeþitli araþtýrmacýlar OKB ve þizofrenide örtüþen bazý belirtilerin olmasýný, nörolojik devredeki benzerliklere ve her bir hastalýk için gösterilen spesifik anatomik yapýlara baðlý olabileceðini öne sürmüþlerdir (35,77). Literatürde OK-þizofreni için prefrontal korteksin birbirinden farklý alanlarýný içeren üç iþlevsel devreden bahsedilmektedir: Dorsolateral prefrontal korteks (DLPFC), lateral orbital korteks (LOC), anterior singulat korteks (78). Þizofreni DLPFC devresiyle, OKB ise LOC devresiyle iliþkilidir ve bu devreler benzer anatomik yapýlar içerirler (Þekil I) (18,35,62). OKB’nin patofizyolojisine iliþkin genel kaný, kortiko-striatal-talamik-kortikal iþlevsel devreyi içerdiðidir (79). Bu yolda olduðu kanýtlanan spesifik yapýlar bazal ganglionlar, orbitofrontal korteks ve ön singulat korteksdir (79). Her iki bozuklukta da yapýsal ve iþlevsel nörolojik görüntüleme çalýþmalarýnda belirlenmiþ bazal gangliyonlar, talamus, ön singulum, orbitofrontal korteks ve temporal korteksin spesifik bölgelerini içeren nöroanatomik yapýlar vardýr (77). Ýki iþlevsel devre, bazý tartýþmalý bulgular olmasýna raðmen, her iki bozukluk için belirgin þekilde çakýþma göstermektedirler (18,35,62). 

OKB ve þizofrenide ayrý ayrý yapýsal beyin anormalliklerini araþtýran nörolojik görüntüleme çalýþmalarýnýn fazlalýlýðýna raðmen, OK-þizofreni grubuyla ilgili çalýþma sayýsý azdýr. Yinede OK-þizofreninin patofizyolojisini aydýnlatmaya yönelik çalýþmalar çoðunlukla nörolojik görüntüleme ve nöropsikiyatrik testlerle ilgilidir.

Nörolojik görüntüleme çalýþmalarý OK-þizofrenide özel bir nöroanatomik disfonksiyon olduðunu düþündürmektedir. Iida ve arkadaþlarý, erken baþlangýçlý þizofrenisi olan hastalardaki bir Manyetik Rezonans Görüntülemesi (MRI) çalýþmasýnda, OKS’leri olmayanlara göre OKS’leri olan hastalarda lateral ve üçüncü ventrikülün ön boynuzunda belirgin geniþleme saptamýþlardýr (80).Bir baþka çalýþmada OKS’leri olan erken baþlangýçlý þizofreni hastalarýnýn kranial MRI’larýnda OKS’leri olmayan þizofrenili hastalara ve kontrol grubuna göre belirgin derecede daha küçük sol hippokampus saptanmýþtýr (81). Ayný çalýþmada, OKS’leri olan grupta yalnýzca þizofrenisi olan hastalardan farklý olarak, hastalýk süresi ve frontal lob boyutu arasýnda ters orantýlý bir iliþki olduðu bulunmuþtur. Levine ve arkadaþlarý OKS’leri olan þizofreni hastalarýnda yaptýklarý iþlevsel MRI (fMRI) çalýþmasýyla, sol dorsolateral prefrontal korteks aktivasyonu ve OKS þiddeti arasýnda negatif bir baðlantý olduðunu göstermiþlerdir (82). Bu bulgular OKB ve þizofrenide gözlenenlerden farklý olarak, çakýþan grupta (OK-þizofreni grubu) spesifik nöroanatomik anomalileri iþaret etmektedir.

Nörokognitif eksiklikler açýsýndan OK-þizofrenisi ve yalnýzca þizofrenisi olan hastalarý karþýlaþtýran çok sayýda çalýþma vardýr. Birkaç çalýþma dýþýnda araþtýrmacýlarýn çoðu, OK-þizofreni grubunda daha ciddi nöropsikiyatrik bozukluklar saptamýþlardýr. OK-þizofrenisi olan hastalarda daha alevli psikotik belirtiler, daha fazla nöropsikolojik bozulma ve daha uzun hastane yatýþlarý gibi bulgularý temel alarak bazý araþtýrmacýlar, bu hastalarýn ayrý bir þizofreni alt grubu oluþturabileceklerini savunmuþlardýr (10,33). Hwang ve arkadaþlarý, OK-þizofreni grubunun OK belirtileri olmayan þizofreni grubuna göre anlamlý ölçüde daha fazla nöropsikolojik (prefrontal yürütücü iþlevlerde) ve psikopatolojik (negatif belirtiler) bozukluk gösterdiðini bildirmiþtir (83). Berman ve arkadaþlarý (84) þizofreni ve OKS’leri olan hastalarýn gecikmiþ sözel olmayan bellek ve biliþsel geçiþ yapabilme yetisinde daha fazla baþarýsýzlýk gösterdiðini ve yalnýz þizofrenisi olan benzerlerinden daha kötü görsel-uzaysal yetenekleri olduðunu bildirmiþtir. Diðer yandan OK-þizofreni grubunda, orbitofrontal korteks iþlevini ölçen testler ile belirti þiddeti arasýndaki korelasyonun, sadece OKB’si olan hastalardaki sonuçlara benzerlik gösterdiði saptanmýþtýr. Sonuç olarak araþtýrmacýlar OKB’de orbitofrontal korteks iþlevlerinin eþlik eden þizofreni ile ilgisiz olduðuna karar verdi (85). Bununla beraber, bu sonuç, OKB’nin orbitofrontal korteksle (86,87) iliþkisi olduðunu gösterirken, diðer yandan þizofrenide dorsolateral prefrontal korteks (86) iþlev bozukluðu olduðuna dair bildirilen diðer kanýtlarla tutarlýdýr.

Birçok araþtýrmacý OKB ile þizofreni ve yalnýz þizofreni olanlarda negatif belirtilerin prevalansýný ve þiddetini araþtýrmýþlar, ancak bu çalýþmalar çeliþkili sonuçlar vermiþtir. Bazý araþtýrmacýlar þizofrenide OKS prevalansýnýn yüksek düzeyde negatif belirtilerle baðlantýlý iken (34,83,88,89) diðerleri ya böyle bir baðlantýnýn olmadýðýný (84) ya da þizofreni ve OKS olan gruplarda daha az negatif belirtiler olduðunu bildirmiþtir (41,42). Yalnýz þizofrenisi olan hastalarla karþýlaþtýrýldýðýnda, þizofreni ve OKB’si olanlarýn katatoni (45) ve ekstrapiramidal belirtileri (42) içeren daha fazla motor belirtisi olduðuna iliþkin bulgular vardýr.

OK-þizofreni hastalarýnýn nöropsikolojik profillerinin incelendiði çalýþmalarda, yönetici iþlevler açýsýndan Wisconsin Card Sorting Testinde (WCST) OK-þizofreni grubunun yalnýzca OKB veya yalnýzca þizofrenisi olan hastalara göre daha düþük baþarý gösterdikleri ve bu grupta daha fazla silik nörolojik iþaret olduðu saptanmýþtýr (34,88,89,90). Bu konuyla ilgili olarak 2004 yýlýnda Whitney ve arkadaþlarýnýn yaptýðý bir çalýþmada, þizofreni ve OKB birlikteliði olan hastalarýn yalnýz þizofreni veya yalnýz OKB olan hastalara göre farklý türden bir nöropsikolojik bozukluk yerine, her iki durumu da olan grupta çeþitli nöropsikiyatrik alanlarda diðer iki gruptan daha þiddetli bozulmalar olduðu saptanmýþtýr (91). 

Borkowska ve arkadaþlarý, OK-þizofrenisi, yalnýzca OKB’si ve yalnýzca þizofrenisi olan hastalarýn frontal lob testlerindeki performanslarýný karþýlaþtýrmýþlardýr (92). Her iki hastalýðý da olan OK-þizofreni grubunun, þizofrenisi olanlardan daha az, OKB’si olanlardan daha fazla bozulduðunu bildirmiþlerdir. Ayný araþtýrmacýlar, çalýþma sonuçlarýný, þizofreniye eþlik eden OKS’lerin þizofrenik hastalýðýn erken evresinde koruyucu olduðu, ilerleyen dönemde (kronik þizofrenide) bozulmaya neden olduðu þeklinde yorumlayarak, OKS’nin etkisinin þizofrenik hastalýðýn evresine dayanabileceðini öne sürmüþlerdir (92). Poyurovsky ve arkadaþlarýnýn yaptýklarý bir çalýþmada OKB’si olan erken dönem þizofrenlerde, çeþitli alanlarda belirtilerin þiddetinin daha iyi olduðunu göstermeleri, bu hipotezi desteklemektedir (41). Bununla birlikte Poyurovsky ve arkadaþlarý, OKB’si olan ve olmayan þizofren hastalarý yaþ ve hastanedeki yatýþ sayýsý açýsýndan eþleþtirdikleri daha sonraki bir çalýþmada, hastalýðýn evresinin belirtilerin þiddetinin bir belirleyicisi olmadýðýný bildirdiler (57). 

SONUÇ

Þizofreni ve OKS/OKB birlikteliðine iliþkin epidemiyolojik ve nörobiyolojik bir baðlantýnýn varlýðýný destekleyen kanýtlarýn her geçen gün artmasýna raðmen, bu iliþki yeterince aydýnlatýlamamýþtýr. Þizofren hastalardaki obsesyon ve hezeyanlarýn içiçeliði bu belirtilerin ayýrt edilmesini, tanýmlanmasý ve isimlendirilmesini zorlaþtýrarak araþtýrmacýlar arasýndaki dil ve anlam birliðini bozmuþtur. Etkili tedavi yöntemlerinin olmayýþý ve sýnýflandýrma sistemlerinin kýsýtlýlýðý da bu birlikteliðin tanýnmasýný önlemiþtir. DSM IV gibi modern taný sistemlerinin geliþtirilmesi kýsmen de olsa bu sorunlarýn aþýlmasýný saðlamýþtýr.

Tüm bu verilere dayanarak þu sonuçlara varýlabilir; 

1- Epidemiyolojik veriler bu birlikteliðin þizofren popülasyon içindeki yaygýnlýðýnýn yüksek ve tutarlý olduðunu göstermektedir. Bu yüksek komorbidite iki hastalýk arasýnda rastlantýsal olmayan kuvvetli iliþki olduðunu düþündürmektedir. Þizofrenide OKB yaygýnlýk oranýnýn genel popülasyondaki OKB yaygýnlýðýndan daha yüksek olmasý, OK-þizofreni grubunda þizofreni baþlangýç yaþýnýn daha küçük bulunmasý alt tip varsayýmý lehine yorumlanabilir. Ancak saptanan OKS’lerin gerek nitelik gerek nicelik açýsýndan OKB hastalarýndakine benzemesi ve þizofreni belirtileriyle OKS’ler arasýnda korelasyon saptanmamýþ olmasý daha çok komorbidite olasýlýðýný düþündürür.

2- OK-þizofreni grubuna (þizoobsesif alt tipe) spesifik olarak odaklanan sýnýrlý sayýda nörobiyolojik araþtýrma olmasýna raðmen, her bir bozuklukta, ortak beyin alanlarý ve nörotransmitter sistemlerinin tutulumunu ima etmektedir. Bu grup için eldeki nörolojik görüntüleme verileri, varsayýlan alt tipe özgü özel yapýsal anomalileri ayýrt etmek için yeterli deðildir. Nöropsikolojik testler kullanýlarak OK-þizofreni grubu ile pür þizofren veya pür OKB olan hastalarýn karþýlaþtýrýldýðý çalýþmalar çeliþkili sonuçlar üretmiþtir. Bu sonuçlar, þizofrenide OKS’nin etkisinin þizofrenik hastalýðýn evresine baðlý olabileceði varsayýmýna yol açmýþtýr.

3- OK þizofrenisi olan hastalarýn hem klinik görünümleri hem de SSRI ve klomipramin tedavisine olan yanýtlarý farklýdýr. Bu, OK-þizofrenide nörotransmitter sisteminin karmaþýk bir yapýsý olduðunu ve ayrý bir nörobiyolojik temel olduðunu düþündürmektedir. OK-þizofrenide OKS’ler farmakoterapiye psikotik belirtilerden baðýmsýz olarak yanýt verebilir ve optimal bireysel SSRI dozu hastadan hastaya deðiþir. Klomipramin ve SSRI’lar farmakokinetik ve farmakodinamik ilaç etkileþimlerine, yan etki profillerine ve bu ilaçlarýn etkilerinin antipsikotik farmakoterapiyle ne þekilde etkileþeceðine göre seçilmelidir.

Epidemiyolojik ve nörobiyolojik kanýtlara göre, OK-þizofreni hasta alt grubunda özel bir nörobiyolojik fonksiyon bozukluðunun olabileceði dolayýsýyla þizofreni hasta popülasyonu içerisinde ayrý bir alt tipi oluþturduðu düþünülebilir. Ancak halihazýrda bu hasta alt grubunun ayrý bir þizofreni alt tipi olarak mý, þizofreninin bir uzantýsý mý yoksa komorbid OKB ve þizofreni olarak mý tanýmlanmasý konusunda bir uzlaþma yoktur. Sonuç olarak OK-þizofreni grubunu özel olarak inceleyen nörobiyolojik araþtýrmalarýn bu alt tip varsayýmýna açýklýk getireceðini düþünüyoruz.