Lidokain diğer antiaritmiklerle birlikte kullanıldığında kalp üzerinde additif etki görülebilir. Hidantoin antikonvülsanları alanlara lidokain verildiğinde kardiyodepresan etki görülebilir. Beta-adrenerjik reseptör antagonistleri karaciğer kan akımını azaltarak lidokainin hepatik metabolizmasını yavaşlatabilir ve toksisitesini artırabilir. Simetidinle birlikte kullanıldığında lidokain metabolizması yavaşlayarak kan konsantrasyonları yükselebilir. Nöromüsküler blok yapan ilaçlar, örneğin süksinilkolin klorür yüksek dozda i.v. lidokainle birlikte verilirse nöromüsküler blok etkisi potansiye edilir.