Tetrasiklin, penisilinin bakterisidal etkisini antagonize edebileceğinden dolayı bu ilaçların birlikte kullanımaından kaçınmalıdır. Penisilin ve probenesit birlikte kullanıldıkları zaman , penisilin böbrek tübüllerinden sekresyonu kompetitif olarak inhibe edilir, atılım hızı yavaşlar ve sonuçta görülür dağalım hacmi azalarak penisilinlerin kandaki seviyeleri artar ve etkileri artar.
