Simetidin ve varfarin ile yapılan klinik etkileşme çalışmaları, letrozoliin bu ilaçlarla birlikte verilmesi sonucu klinik olarak anlamlı ilaç etkileşmeleri olmadığını göstermiştir.

Klinik araştırma veritabanı incelendiğinde, yaygın bir şekilde reçete edilen diğer ilaçlarla klinik olarak ilgili etkileşmeye dair bir bulguya rastlanmamıştır.

Şimdiye kadar letrozolün diğer antikanser ilaçlarla birlikte kullanımı hakkında klinik bir deneyim yoktur.

Letrozol, sitokrom P450 (CYP) izoenzimlerinden CYP2C19’u ve orta derecede CYP2A6’yı in vitro olarak inhibe eder. CYP2A6 ilaç metabolizmasında önemli bir rol oynamaz. İn vitro deneylerde letrozol, plazmada kararlı durumda gözlenenden yaklaşık 100 kat daha yüksek konsantrasyonlarda diazepam (CYP2C19’un bir substratı) metabolizmasını büyük ölçüde inhibe edememiştir. Bundan dolayı, CYP2C19 ile klinik olarak ilgili etkileşmelerin görülme olasılığı pek yoktur. Ancak, biyotransformasyon süreci esas olarak bu izoenzimlere bağlı olan ve terapötik endeksleri dar olan ilaçların birlikte kullanılmasında dikkat edilmelidir.