Farmakoloji bilgileri, famakokinetik, farmakodinamik:
Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler, nörotrop, psiktrop ajanlar
ATC kodu: N03 AF01
Antiepileptik bir ilaç olarak aktivite spektrumu sekonder jeneralizasyon ile birlikte veya
sekonder jeneralizasyon olmaksızın gelişen parsiyel nöbetler (basit ve kompleks),
jeneralize tonik-klonik nöbetler, ayrıca bu tiplerdeki nöbetlerin kombinasyonlarını
içermektedir.
Klinik çalışmalarda epilepsili hastalara, özellikle çocuklar ve ergenlik çağındakilere,
monoterapi şeklinde uygulanan TEGRETOL’ün anksiyete ve depresyon semptomları
üzerinde pozitif etki ve ayrıca iritabilite ve agresifliği azaltan psikotropik bir etki gösterdiği
bildirilmiştir. Bilişsel ve psikomotor etkisi hakkında, verilen doza da bağlı olarak, bazı
çalışmalarda belirsiz veya olumsuz etkileri bildirilmiştir. Diğer çalışmalarda dikkat,
anlama/hafıza üzerine yararlı etkisi olduğu gözlenmiştir.
Nörotropik bir ajan olarak karbamazepin, bir çok nörolojik bozuklukta klinik olarak
etkilidir; örneğin idiyopatik ve sekonder trigeminal nevraljide paroksismal ağrı ataklarını
önler; buna ilaveten, tabes dorsalis, post-travmatik parestezi ve post-herpetik nevraljinin
dahil olduğu değişik şartlarda nörojenik ağrının iyileşmesinde kullanılmaktadır; alkolü
bırakma sendromunda, karbamazepin alçalmış bulunan konvülsiyon eşiğini yükseltir ve
alkolü bırakma semptomlarını (hipereksitabilite, tremor, yürüme bozukluğu) azaltır; santral
diabetes insipidusta idrar miktarını azaltır ve susuzluk duygusunu hafifletir.
Psikotropik bir ajan olarak TEGRETOL’ün, akut mani tedavisinde ve ayrıca bipolar afektif
bozuklukların (manik-depresif) idame tedavisinde, monoterapi şeklinde veya nöroleptikler,
antidepresanlar veya lityum ile kombine tedavi şeklinde verildiğinde şizoafektif bozukluk
ve diğer nöroleptiklerle kombine halde uyarılmış mani ve hızlı devirli olaylarda klinik
olarak etkili olduğu kanıtlanmıştır.
TEGRETOL’ün etken maddesi olan karbamazepinin etki mekanizması, ancak kısmen
aydınlatılmıştır. Karbamazepin aşırı uyarılmış sinir membranlarını stabilize eder,
tekrarlanan nöronal desarjları inhibe eder ve uyarıcı impulsların sinaptik yayılımını azaltır.
Depolarize nöronlarda, sodyuma bağlı aksiyon potansiyellerinin yinelenen ateşlemesini
önlemesi ve kullanıma bağlı veya voltaja bağlı sodyum kanallarının blokajı ana etki
mekanizması olabilir.
Halbuki glutamat salınmasının azalması ve nöronal membranların stabilizasyonu, özellikle
antiepileptik etkilerine bağlı olabilir. Dopamin ve noradrenalin çevrimi üzerindeki
depresan etkisi, karbamazepinin antimanik etkileri sonucu olabilir.
5.2. Farmakokinetik özellikler
Emilim:
Karbamazepin, tabletlerden hemen hemen tamamen, fakat göreceli olarak yavaş emilir.
Tek oral doz halinde alındığında, aktif madde plazmada doruk konsantrasyona 6-12 saat
içinde ulaşır. Emilen etken madde miktarı açısından, değişik oral dozaj formları arasında
klinik yönden anlamlı bir fark yoktur. Karbamazepinin 400 mg tek tablet oral dozundan
sonra değişmemiş karbamazepinin plazmada ortalama doruk konsantrasyonu 4.5
mikrogram/ml dir.
TEGRETOL CR tablet tek ve tekrarlanan dozlar halinde verildiğinde plazmada, aktif
maddenin TEGRETOL tablet ile elde edilenden yaklaşık olarak % 25 daha düşük doruk
konsantrasyonları elde edilir; 24 saat içinde doruk konsantrasyonlara ulaşılır. TEGRETOL
CR tablet ile dalgalanma endeksi (fluctuation index) istatistiksel olarak anlamlı derecede
düşüktür, fakat kararlı durumda Cmin’da belirgin bir azalma görülmez. Günde iki doz
halinde verildiğinde, plazma konsantrasyonlarındaki dalgalanmalar düşüktür. TEGRETOL
CR tabletlerin biyoyararlanımı diğer oral dozaj formlarından yaklaşık olarak % 15 daha
düşüktür.
Karbamazepinin kararlı-durum plazma konsantrasyonlarına karbamazepin ile
otoindüksiyona, diğer enzim indükleyen ilaçlarla heteroindüksiyona; ayrıca tedavi öncesi
durum, dozaj ve tedavi süresine bağlı olarak, yaklaşık 1-2 hafta içinde ulaşılır.
Karbamazepinin “terapötik aralık” olarak kabul edilen kararlı durum plazma
konsantrasyonları, hastadan hastaya önemli derecede değişir. Hastaların çoğu için bu aralık
4-12 mikrogram/ml (17-50 mikromol/L) olarak bildirilmiştir. Karbamazepin-10, 11-
epoksitin (farmakolojik olarak aktif metabolit) konsantrasyonları, karbamazepin
düzeylerinin yaklaşık % 30’udur.
Yemek yeme hangi dozaj şeklinde olursa olsun karbamazepin, emilim hızı ve oranını
önemli derecede etkilemez.
Dağılım:
Karbamazepin serum proteinlerine % 70-80 oranında bağlanır. Değişmemiş
karbamazepinin tükürükte ve serebrospinal sıvıdaki konsantrasyonu, plazma proteinlerine
bağlanmamış ilaç oranını (%20-30) gösterir. Anne sütünde elde edilen konsantrasyonlar
plazma düzeylerinin % 25-60 ına eşdeğerdir.
Karbamazepin plasentadan geçer. Karbamazepinin tamamen emildiği varsayıldığında sanal
dağılım hacmi 0.8-1.9 L/kg arasında değişmektedir.
Biyotransformasyon:
Karbamazepin başlıca, epoksid biyotransformasyon yolağı ile karaciğerde metabolize
edilir. Burada ana metabolitler olarak 10, 11-trans-diol türevi ve bunun glukuronidi
meydana gelir. Sitokrom P450 3A4, karbamazepinden karbamazepin-10, 11 epoksit
oluşumundan sorumlu olan ana izoformu olarak tanımlanmıştır. İnsan mikrozomal epoksit
hidrolaz, karbamazepin-10,11 epoksitten 10,11-transdiol türevinin oluşumundan sorumlu
enzim olarak tanımlanmıştır. 9-hidroksimetil-10-karbamoil akridan bu metabolik yol ile
ilişkili minör bir metabolittir. Oral olarak tek doz karbamazepin verildikten sonra yaklaşık
olarak % 30 u, epoksid biyotransformasyonunun son ürünleri olarak idrara geçer. Diğer
önemli biyotransformasyon yolları ile karbamazepin, çeşitli monohidroksil türevleri
yanında, UGT2B7 tarafından üretilen karbamazepin N-glukuronide metabolize olur.
Eliminasyon:
Tek oral dozdan sonra, değişmemiş karbamazepinin eliminasyon yarılanma ömrü ortalama
36 saattir. Oysa mükerrer uygulamalardan sonra tedavi süresine bağlı olarak 16-24 saattir
(hepatik mono-oksijenaz sisteminin otoindüksiyonu). Karaciğer enzimlerini indükleyen
diğer antiepileptik ilaçlarla (fenitoin, fenobarbital gibi) birlikte karbamazepin kullanan
hastalarda karbamazepinin eliminasyon yarılanma ömrü ortalama 9-10 saat olarak
saptanmıştır. Plazmadaki 10, 11-epoksit metabolitinin ortalama eliminasyon yarılanma
ömrü epoksidinin tek oral doz halinde verilmesinden sonra yaklaşık olarak 6 saattir.
Oral olarak tek doz halinde 400 mg karbamazepin verildikten sonra, % 72 si idrarla ve %
28 i feçesle atılır. İdrarda, dozun yaklaşık % 2 si değişmemiş ilaç şeklinde ve yaklaşık % 1
i farmakolojik olarak aktif 10, 11-epoksit metaboliti şeklinde bulunur.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Böbrek / Karaciğer yetmezliği:
Böbrek veya karaciğer fonksiyonu azalmış olan hastalarda karbamazepinin farmakokinetiği
ile ilgili bir bilgi yoktur.
Çocuklar:
Artan karbamazepin eliminasyonu yüzünden, çocuklara yetişkinlerden daha yüksek
karbamazepin dozları verilmesi gerekebilir.
Yaşlılar:
Yaşlı hastalarda, genç erişkinler ile kıyaslandığında, karbamazepinin farmakokinetiğinin
değiştiğine dair bir belirti yoktur.
