Klinik olarak anlamlı hiçbir ilaç etkileşimi klinik çalışmalar sırasında bildirilmemiştir. Histamin-H2 antagonistleri ve antasidler biyoyararlanımım azaltır. Probenesid sefalosporinlerin atılımını azaltır. Sefolosporinler, kumarinlerin antikoagülan etkisini artırabilir ve östrojenlerin kontroseptif etkisini azaltabilirler.

Sefalosporinler ile tedavi sırasında pozitif Coombs testi bildirilmiştir.

ORELOX gastrik pH’ı nötrolize eden veya asit sekresyonlarını inhibe eden ilaçlarla ile birlikte alındığında, biyoyararlanımın yaklaşık olarak %30 azaldığı görülmüştür. Bu sebeple gastrik pH’ın yükselmesine sebep olan ranitidin gibi mineral tipi antiasitler ve H2 blokörleri ORELOX’un alınmasından 2 veya 3 saat sonra alınmalıdır. Buna karşın, pentagristin gibi gastrik pH’ı düşüren ilaçlar biyoyaralanımı yükseltecektir. Besinlerle birlikte kullanımı biyoyararlanımını artırır.

Sefpodoksim proksetil ile tedavi edilen hastalarda spesifik olmayan redükleyici ajanlarla yapılan idrar glukoz tayinleri yalancı-pozitif reaksiyon verebilir.