Ribavirin kapsül ve interferon alfa-2b kombinasyon tedavisi;

Interferon alfa monoterapisini takiben nüks eden kronik C hepatitinin tedavisinde

Yüksek ALT değeri olan, Serum HCV-RNA’sı pozitif, portal fibrosis veya yüksek enflamatuar aktivitesi olan daha önce tedavi edilmemiş, histolojik olarak kronik hepatit C’si olduğu saptanan hastaların tedavisinde endikedir.

Ribavirine ya da REBETOL Kapsülün bir bileşenine veya interferon alfa-2b veya herhangi bir alfa interferona karşı hipersensitivite öyküsü.

Önceki altı ay içinde stabil veya kontrol altında olmayan kalp hastalığı da dahil, önceden mevcut ağır kalp hastalığı.

Ribavirin kapsül gebe kadınlar ya da eşleri gebe olan erkekler tarafından kullanılmamalıdır. Ribavirin ile tedavi olan kadın hastaların ya da erkek hastaların eşlerinin gebeliği önlemek için çok dikkatli olmaları gerekir. Tedaviye başlamadan hemen önce bir negatif gebelik testi raporu alınmadan ribavirin ile tedaviye başlanmamalıdır. Gebe kalma potansiyeli olan kadınlar ve eşleri tedavi sırasında ve tedavi bittikten sonra 6 ay süreyle etkin bir kontrasepsiyon kullanmalıdırlar.

Emziren kadınlar ribavirin kullanmamalıdır.

Hemoglobinopatiler (örn. Talasemi, orak hücre anemisi).

Kronik böbrek yetmezliği veya kreatinin klirensi <50 ml/dakika olan hastalar dahil ağır, düşkünleştirici tıbbi durumlar.

Özellikle ağır depresyon, intihara eğilim ya da intihar düşüncesi gibi ağır psişik durumların varlığı.

Epilepsi ve/veya baskılanmış merkezi sinir sistemi (MS) fonksiyonu

Dekompanse karaciğer sirozu, ağır karaciğer disfonksiyonu.

Kısa dönemli kortikosteroid kesilmesi dışında immunosupresif ajanlarla yakın zamanda tedavi edilmiş veya edilmekte olan hastalar.

Otoimmün hepatit; veya otoimmün hastalık öyküsü.

Bağışıklığı baskılanmış transplant alıcıları.

Konvansiyonel tedavi ile kontrol edilemeyen, önceden mevcut tiroid hastalığı

Klinik çalışmalara göre ribavirin monoterapi olarak etkili değildir ve REBETOL Kapsül tek başına kullanılmamalıdır. Kombinasyon tedavisinin güvenilirliği ve etkinliği sadece REBETOL Kapsül ve interferon alfa-2b ’nin birlikte kullanımıyla gösterilmiştir. Dozaj, uygulama yeri ve advers reaksiyonlarda çeşitli interferon preparatları arasında değişkenlik vardır. Bu nedenle REBETOL Kapsül ile birlikte interferon alfa-2b preparatları kullanılmalıdır.

Teratojenik risk

Preklinik veriler: Yeterli çalışmaların yürütüldüğü bütün hayvan türlerinde anlamlı teratojenik ve/veya embriyosid potansiyel gösterilmiştir. Bu potansiyel, önerilen insan dozunun onda biri ile yirmide birindeki dozlarda ortaya çıkmaktadır.

Kadın hastalar: Ribavirin tedavisi gebe kadınlarda kullanılmamalı ve negatif bir gebelik testi raporu sağlanana kadar tedaviye başlanmamalıdır. Üreme potansiyeli olan kadınlara tedavi sırasında ve tedaviyi izleyen 6 ay içinde (ribavirin klirensi yarı ömrünün 15 katı kadar süre) etkin bir kontrasepsiyon uygulanmalıdır; bu sırada aylık rutin gebelik testleri yapılmalıdır. Tedavi sırasında veya tedaviden sonra 6 ay içinde gebelik meydana gelirse hastaya ribavirinin fetus üzerindeki anlamlı teratojenik riski konusunda bilgi verilmelidir.

Erkek hastalar: Ribavirin intraselüler olarak birikir ve vücuttan çok yavaş atılır. Spermde biriken ribavirinin ovumun fertilizasyonu üzerinde teratojenik bir etkisi olup olmadığı bilinmemektedir. Hayvan çalışmalarında ribavirin, klinik dozun altındaki dozlarda, spermde değişimlere neden olmaktadır. Bu nedenle erkek hastalara ribavirin tedavisi sırasında ve tedaviden sonraki 6 aylık izleme döneminde (ribavirin klirensi yarı ömrünün 15 katı kadar süre) etkin bir kontrasepsiyon uygulanmalıdır.

Erkek hastalar ve eşleri: Gebelik olasılık dahilinde ise eşlerden her biri için ayrı olmak üzere iki tür kontrasepsiyon kullanılması uygun olur.

Karsinojenite: Ribavirin genotoksisite testlerinde in vivo ve in vitro olarak mutajendir. Ribavirinin potansiyel karsinojen etkisi göz ardı

edilemez.

Hemoliz: Klinik çalışmalarda REBETOL ve interferon alfa-2b kombinasyonu ile tedavi edilen hastaların % 14’ünde hemoglobin düzeylerinde <10 g/dl’lik bir düşme gözlenmiştir. Ribavirin’in doğrudan kardiyovasküler etkileri olmamakla birlikte REBETOL Kapsül ile birlikte görülen anemi, kalp fonksiyonunun kötüleşmesi veya koroner hastalık semptomlarının alevlenmesi ya da her ikisiyle de sonuçlanabilir. Bu nedenle REBETOL ve interferon alfa-2b kombinasyon tedavisi, önceden kalp hastalığı olanlara ihtiyatla uygulanmalıdır. Tedaviye başlanmadan önce kardiyak durum değerlendirilmeli ve tedavi sırasında hastalar klinik yönden izlenmelidir; eğer bir kötüleşme meydana gelirse tedavi kesilmelidir.

Kardiyovasküler: Konjestif kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü ve/veya önceden ya da tedavi sırasında varolan aritmik bozukluk hikayesi olan hastalar yakından izlenmelidir. Önceden kardiyak anomalileri olan hastaların tedavisinden önce ve tedavi sırasında elektrokardiyogramlarının alınması önerilir. Kardiyak aritmiler (primer olarak supraventriküler) genellikle geleneksel tedaviye cevap verirler, ancak tedavinin kesilmesi gerekebilir.

Akut hipersensitivite: Akut bir hipersensitivite reaksiyonu (örn. ürtiker, anjiyoödem, bronkokonstriksiyon, anafilaksi) gelişirse, REBETOL tedavisi derhal kesilmeli ve uygun medikal tedaviye başlanmalıdır. Geçici döküntüler nedeniyle tedavinin kesilmesi gerekmez.

Böbrek fonksiyonu: Böbrek fonksiyonu bozuk olan hastalardaki görünen klirensteki azalmaya bağlı olarak bu hastalarda ribavirin farmakokinetiği değişir. Bu sebeple tedaviye başlamadan önce hastalarda böbrek fonksiyonlarının incelenmesi önerilir. Kreatinin klirensi <50 ml/dakika olan hastalar ribavirin ile tedavi edilmemelidir (bakınız KONTRENDİKASYONLARI). Serum kreatinin değeri 2 mg/ml üzerine çıkarsa (bakınız Tablo 5, DOZAJ MODİFİKASYON ÇİZELGESİ) ribavirin tedavisi kesilmelidir. 

Karaciğer fonksiyonu: Tedavi sırasında anlamlı karaciğer fonksiyon anormallikleri gelişen hastalar yakından izlenmelidir. Belirti ve semptomlar ilerlediği takdirde kombinasyon tedavisi (ribavirin ve interferon alfa-2b) kesilmelidir.

Psikiyatri ve Merkezi Sinir Sistemi (MSS): Hastalarda klinik depresyon dahil psişik veya MSS problemleri gelişirse hastanın hekim tarafından dikkatle izlenmesi önerilir. Benzer semptomlar ortaya çıkarsa bu istenmeyen etkilerin potansiyel ciddiyeti hekim tarafından değerlendirilmelidir. Semptomlar devam eder ya da ağırlaşırsa ribavirin ve interferon tedavisi kesilmelidir.

REBETOL tedavisi sırasında tiroid anormallikleri gelişen hastalarda eğer tiroid fonksiyonu ilaçla kontrol altına alınamazsa REBETOL tedavisi kesilmelidir.

Ribavirinin hemolitik etkisiyle ürik asit düzeylerinde artış olabilir; yatkınlığı olan hastalarda gut gelişme potansiyeli izlenmelidir.

Laboratuar testleri: Tedaviye başlanmadan önce bütün hastalarda standart hematolojik testler ve kan kimyası (tam kan sayımı ve lökosit formülü, trombosit sayımı, elektrolitler, serum kreatinin, karaciğer fonksiyon testleri) yapılmalıdır. Tedaviye başlamadan önce kabul edilebilir bazal değerler aşağıdaki gibidir:

Hemoglobin ≥12 g/dl (kadınlar), ≥13 g/dl (erkekler)

Trombositler ≥100,000/mm3

Nötrofil Sayısı ≥1,500/ mm3

TSH Düzeyleri normal sınırlar içinde olmalıdır.

Bu laboratuar değerlendirmeleri tedaviye başlamadan önce ve 2 ve 4’üncü haftalarda ve bundan sonra klinik olarak uygun aralarla periyodik olarak yapılmalıdır. Üreme potansiyeli olan kadınlar için tedavi sırasında ve tedaviden sonra 6 ay boyunca her ay rutin gebelik testi yapılmalıdır.

Ribavirin kullanımı sırasında hemolize bağlı olarak ürik asitte artış olabilir. Yatkın hastalarda gut hastalığının gelişme potansiyeli dikkatle izlenmelidir.

Üreme potansiyeli olan kadınlara tedavi döneminde etkin bir kontrasepsiyon uygulanmadıkça REBETOL kapsül ve interferon alfa-2b verilmemelidir. Ayrıca 12 günlük çoğul dozda ribavirin yarı ömrüne göre, tedaviden sonra 6 ay (24 hafta) süreyle etkin kontrasepsiyon uygulanmalıdır.

Laktasyon: REBETOL Kapsül ve interferon alfa-2b veya bir bileşeninin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerdeki advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle tedaviye başlanmadan önce emzirme kesilmelidir.

Gebelik kategorisi X.

In vitro çalışmaların sonuçları insan karaciğer mikrozom preparatlarında ribavirin metabolizmasında sitokrom P450 enzimlerininin rolü olmadığını göstermiştir. Ribavirin sitokrom P450 enzimlerini inhibe etmez. Toksisite çalışmaları ribavirinin karaciğer enzimlerini indüklemediğini göstermiştir. Bu sebeple P450 enzimleri bazında etkileşim potansiyeli minimumdur.

Antasid etkisi: Ribavirin 600 mg’ın magnezyum, aluminyum ve simetikon içeren bir antasid ile birlikte verilmesi, ribavirinin biyoyararlanımını % 14 oranında azaltmaktadır; bu oranın klinik bir anlamı yoktur.

Nükleosid analogları: Ribavirinin in vitro olarak zidovudin ve stavudinin fosforilasyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir. Bu bulguların klinik anlamı bilinmemektedir. Bununla beraber bu in vitro bulgular REBETOL Kapsülün zidovudin ve stavudin ile birlikte kullanımı sırasında HIV plazma viral yükünde artış ihtimalini akla getirmektedir. Bu sebeple REBETOL Kapsül ile bu iki ajanın kullanımı sırasında plazma HIV RNA düzeylerinin izlenmesi önerilir. Eğer HIV RNA düzeylerinde artış olursa REBETOL Kapsül ile revers transkriptaz inhibitörlerinin birlikte kullanımı yeniden değerlendirilmelidir.