Şiddetli Crohn hastalığında tedavisi , biyolojik tedaviler

Şiddetli Crohn  hastalarının yatırarak tedavi edilmesi gerekir. Hastalara ağızdan verilmeyerek  paranteral nütrisyonla beslenirler. IV glukokortikoidler uygulanır. buna cevap vermeyen hastalarda biyolojik tedavilere geçilir. Her ne kadar paranteral nütrisyonun remisyon  indüksiyonunda kanatlanmış bir faydası olmasa da  hastalar zaten ağızdan beslenme konusunda bitkinliklerinden dolayı yetersiz kalırlar.

Hastalar şu durumlarda refrakter kabul edilir. 

Bu tip hastalarda tedavi seçenekleri azothiopurine (imuran), 6 MP, metotreksat ve biyolojik tedavilerdir.  Bazı otörler bu tip hastalarda biyolojik tedavilerin  daha önce başlanmasını önermektedirler ancak bu herkes tarafından benimsenmemiştir.  Bu tedaviye top-down tedavisi,  üstten-aşağı doğru tedavi denmektedir. Önceki kabul edilen tedavi şekli  step-up, yukarı adımla yani altan hafif ilaçlardan başlayarak kuvvetli ilaçları doğru gidilmesi şeklindedir.

Bu ilaçlara cevap %60 ile 70 orandadır. Hem ince barsak hemde kalın barsak tedavisinde bu oranlar söz konusudur. Her iki ilaçta da tedaviye 50 mg gün dozuyla başlanır gerektirdiğinde  6- MP günlük maksimum 2 mg / kg a  kadar yükseltilebilir. Azothiopurine ise 2.5 mg / kg a kadar yükseltebilir. Bu durumda kemik iliği supresyonu olup olmadığına dikkat etmek gerekir.  Bu ilaçlara klinik cevap üç ile altı ay içerisinde görülür. Bu dönemde bir yada iki ay steroid verildikten sonra azaltılarak bu ilaçlara eşlik edilir. Mümkünse TPMT testi ile bu ilaçların metabolitleri veya bunlara bağlı toksisite gelişip gelişmeyeceği açısından TPMT testi yapılması FDA tarafından önerilmektedir. Bu  ilaçlar kemik iliği supresyonu yanında düşük oranda da olsa malignensi riski taşımaktadır. Fayda zarar oranı göz önüne alınmalıdır.

Azothiopurine veya 6 MP tedavisini tolere edemeyen veya cevap vermeyen hastalarda tercih edilebilir. Özellikle Crohn Hastalığı ile ilişkili artropati olan hastalarda tercih edilebilir. İlacın biyoyararlanımını garanti altına almak için tedavi intramusküler olarak haftada 25 mg dozunda başlanmalıdır. Tedaviye cevap 3 ay içerisinde görülmelidir. Aynı şekilde steroid tedavisi metotreksat kullanımında da ilk üç ay boyunca tedaviye eşlik etmelidir. Sonlarına doğru giderek azalacak şekilde azaltılmalıdır. İntra müsküler metotreksat tedavisine cevap alındıktan sonra oral metotreksat tedavisine geçilmeli ve bu tedaviye bir kaç hafta içerisinde haftalık 15 mg dozuna düşülmelidir. Metotreksatın yan etkilerini azaltmak için beraberinde folik asit 1 mg gün dozuyla verilmelidir. Metotreksatın uzun süreli kullanımında kullanımında karaciğer toksisitesi sözkonusu olabilir. Kümülatif dozu 1000- 1500 miligrama ulaştığında karaciğer biopsisi düşünülmelidir öte yandan bu doz olasılığında tarama amaçlı karaciğer biyopsisi yapılması konusunda yeni verilere göre mutlak gerekli denememektedir.

Ayrıca , steroid bağımlı veya steroid dirençli orta ve ileri şiddetle Crohn Hastalığı hastalarında IV  metotreksat 25 mg haftalık dozlarla remisyon indüksiyonu sağlar.  Oral metotreksat ise etkili değildir.

Crohn hastalığının tedavisinde üç tane anti TNF tedavisi FDA tarafından onaylanmıştır. Bunlar infliximab, bunlar  bunlar yiğitlik sınav tanımlamadan Musa sıfır bunlar infak ilk sınavda adalimumab ve sertolizumab-pegol dür. Sonuncusu Avrupa’da onaylanmamıştır. Fibrostenotik Crohn hastalıklarında aktif inflamasyonun olmadığı dönemde bu hastalar anti TNF tedavisinden fayda görmezler. antik renni efe tedavisinden fayda görmezler. Bir anti TNF ajanına intoleransı olan hastalar başka bir anti TNF ajanını tolere edebilirler. 

Adalimumab ve sertolizumab subkütan olarak verilir. İnfliximab ise IV verilir. Adalimumab iki haftada bir verilirken sertolizumab  dört haftada bir verilir. Bu ajanların hastanın kendisi tarafından yapılıyor olması uyumluluk sorunu doğurmaktadır .

İnfliximab ve adalimumab hem remisyon indüksiyonunda hemde remisyonun idamesinde  kullanılabilirken, sertolizumab sadece indüksiyon için önerilmektedir. idame için önerilmemektedir. 

İnfliximab ilk çıkan ilaçtır. Buna cevap vermeyen veya yan etki görülen kişilerde adalimumab ikinci ilaç olarak sertolizumaba göre daha çok kullanılmıştır. Ancak sertolizumab da bu tür hastalarda kullanılabilir. Sertolizumab deneyimi üçünün arasında şimdilik süre bakımından en az olandır. 

Adalimumab, sertolizumaba göre daha yüksek oranda enjeksiyon bölgesinde reaksiyonlar ve ağrı yapar önceki her ikisi direk olarak karşılaştırılmamıştır. 

İnfliximab 1990lı yıllardan biyolojik ilaçların gündeme girmesinden önce Crohn hastalarında şiddetli vakalarda veya püsküllü Crohn hastalarında cerrahi dışı seçenekler oldukça azdı.   İlk bulunan infliximab şimerik fare-insan monoklonal antikorudur. Bu antikor, TNF-alfa ya karşıdır. Şiddetli Crohn Hastalığı vakalarında veya konvansiyonel tedaviye refrakter  vakalarda etkili bir tedavidir. Bu tedavi fistüllü veya fistülsüz vakalarda etkilidir bunlara internal fistüllerde dahildir 

Klinik çalışmalarda orta şiddette Crohn Hastalığı veya steroide refrakter vakalarda 54 hafta süreyle kullanımının faydalı olduğu gösterilmiştir. İlacın kullanımı aynı zamanda hayat kalitesini artırmaktadır. Şu an için infliximab standart tedavilere dirençli vakalarda veya steroid dirençli vakalarda steroidin azaltılması ve uzun sürede  infliximaba geçilmesi şeklinde uygulama önerilmektedir. Bazı otörler tarafından direk infliximab ile tedaviye başlaması gibi bir uygulama mevcutsa da henüz bu çoğunluk tarafından kabul edilen bir uygulama  değildir.

Bunlarda infliximab gibi Crohn hastalarında reflektör hastalarda veya steroid bağımlı hastalarda kullanılmaya devam etmektedir. Ayrıca infliximaba karşı istenmeyen etkiler oluştuğunda , bu yeni anti TNF ajanlarıkullanılabilmektedir .

Anti TNF ilaçlarının kullanımı esnasında bakteriyel, viral ve fungal enfeksiyonlar yanında, mikobakteri enfeksiyonları açısından dikkatli olunmalıdır. Yine anti TNF ajanlarıyla ilgili malignensi riski akılda tutulmalıdır. 

Anti tnf ilaçları ile ilgili klinik çalışmalar sırasında ve market sonrası dönemde görülen yan etkileri arasında şunlar sayılabilir .

Anti TNF ajanlarına bir alternatiftir.  Natalizumab insan monoklonal antikorudur. Burada hedef antijen alfa-4-integrindir.  Bu ajan lökosit migrasyonunu bloke ederek çalışır. İnflamasyon bölgesine lökosit migrasyon engellenir. Natalizumab kullanımının en büyük kısıtlayıcısı progresif multifokal lökoensefalopatidir.

Biyolojik tedaviler de dahil tüm tedavilere cevap vermeyen kronik şiddetli Crohn hastalığı

Bu vakalarda iki yaklaşım sözkonusu olabilir. Kronik düşük doz steroid tedavisi ve total paranteral nütrisyon. Ayrıca gerektiğinde konservatif bir şekilde kısıtlı bir cerrahi yapılabilir. Düşük doz steroid tedavisi ile ancak kısmen kontrol altına alınabilen vakalarda steroid toksisitesini minimize edebilmek için günaşırı tedavisi denenmelidir.  Düşük doz steroid tedavisi sadece immün modülatör ve biyolojik tedavilere cevap vermeyen hastalarda düşünülmelidir. Çünkü uzun süreli steroid tedavisinin relapsları engellemediği bilinmektedir. Ayrıca birçok yan etkisi mevcuttur. Steroid dirençli Crohn hastalığında diğer bir alternatifi ise  total paranteral nütrisyon veya  enteral beslemedir. Enteral beslemede elementer veya polimerik diyetler kullanılır. Toplam yüz vaka ile yapılan bir çalışmada  total paranteral nütrisyon ve bağırsak istirahati ile 77 vakada klinik remisyona ulaşmıştır. Remisyon oranı subakut barsak tıkanıklığı olanlarda, inflamatuar kitleleri olanlarda nonkomplike şiddetli aktif hastalığı olanlarda bir yıl içerisinde %60 remisyon oranı, 1 yıl sonunda %36lık vakada remisyonda kalma oranı vardır.  Fistüllü hastalarda ise aynı tedavi ile remisyon oranı %36dır.  Tekrar oral beslenme başladığında hastalık relaps göstermekte birçok hasta oral beslenmeyi tolere edememektedir.   bu nedenle daha uzun süreli  total paranteral nütrisyon kullanımında ise sepsis ve  tromboflebit riski mevcuttur.  bununla birlikte kısa barsak sendromunun cerrahilerle gelişmesi sonucunda uzun süreli TPN risklerine rağmen hayat kurtarıcı olacaktır.