Azotiopürin tedavisine başlarken TPMT enzimi aktivitesinin önemi nedir?

Azothiopurine tedavisinde "yavaş başla, yavaş ilerle" Yaklaşımı önceden uygulanan bir yaklaşımdı. Bunun sebebi lökopeni gelişme riskidir. Hastalara 50 mg azothiopurine başlanır ve tolere ettikçe doz maksimum doz olan 2.5 mg / kg dozuna kadar yükseltilir. Bu yaklaşımın dezavantajı hastalar 50 mg gibi düşük bir dozda da ciddi lökopeni  geliştirebilirler. Ayrıca tedavi edici seviyelere daha geç ulaşılır. Öte yandan maksimum dozda tedaviye başlamak ve daha sonra gerektiğinde  dozu düşürmek ise yine fazlasıyla risklidir. Lökopeni bu ilacı alan kişilerde %10 civarında ciddi olarak görülebilir. 

Azothiopurine kullanım ile ilgili tedaviye başlarken takip edilmesi gereken optimal yol şudur;

Thiopurin metil transferaz (TPMT) enzim aktivitesi düzeyini kontrol ettirmek ve dozları buna göre ayarlamaktır. Azothiopurine karaciğerden ilk geçişte 6- MP ye dönüştürülür, daha sonra 6- MP üç farklı enzim yolağında kullanılır.  6- MP xanthne oksidaz tarafından 6 - TG (thiouric acid) e çevrilerek inaktif edilebilir. Azothiopurine, allopurinol gibi xanthine oksidaz inhibitörü bir ajanla birlikte verildiğinde 6- TG ye çevrilme olayı olamayacağından dolayısiyle inaktif olamayacağından toksik metabolitler yüksek seviyelere çıkabilir. Dolayısıyla  azothiopurine allopurinol ile birlikte verilmemelidir. 6- MP için ikinci metabolik yolak bir seri enzimle hipoksiksantin  fosforibozil transferaz dan 6- TG ye kadar ilerleyen yolaktır.  6- TG ise aktif bir metabolittir  ve lökopeni ile eşlik eder.

Üçüncü yolak ise 6- MP  nin TPMT enzimiyle inaktif bir metabolit olan 6- MMP ye  dönüştürülmesi yoludur. Bu yolda ise hepato toksisite sözkonusu olabilir.

TPMT aktivitesi normal ise  hastada direkt olarak 2.5 mg / kg dozunda azothiopurine başlanabilir. Hastaların %10 u orta seviyede TPMT enzim aktivitesine sahiptir.  Bunlarda başlangıç dozu 1.25 mg / kg/ gün olmalıdır.  öte yandan 1 / 300 vaka düşük TPMT enzim aktivitesine sahiptir. Bunlarda azothiopurine verilmemelidir. Bu kişilerde çok küçük dozlarda dahi ciddi, kalıcı lökopeni riskleri mevcuttur.